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异基因造血干细胞移植后序贯输注供者CIK细


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www.tumorsci.org  肿瘤 2012 年 7 月第 32 卷第 7 期 TUMOR Vol. 32, July 2012

临床经验?Clinical Experience

DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2012.07. 012 Copyright? 2012 by TUMOR

异基因造血干细胞移植后序贯输注供者CIK细胞治疗9例复发/难治性 血液肿瘤疗效的初步探讨
罗 云,张 萍,张 颖,娄世锋,周 慷,邓建川,陈 姝,陈 林
重庆医科大学附属第二医院血液科,重庆 400010 [ 摘要 ] 目的 : 评价复发 / 难治性血液肿瘤患者在未缓解状态下直接采用异基因干细胞移植(allogeneic-peripheral hemopoietic stem cell transplantation, Allo-PBSCT) 序贯输注体外培养获得的供者细胞因子诱导的杀伤 后, (cytokine induced killer,CIK)细胞以防治肿瘤复发的疗效及并发症。方法 : 共收集 9 例复发 / 难治性的血液肿瘤患者,均 在未缓解状态下直接进行 Allo-PBSCT ; 在患者造血重建后,利用血细胞分离机采集供者外周血中的单个核细胞, 体外培养成 CIK 细胞,分数次输注给患者,观察治疗情况,不良反应及预后。结果 : 例患者均顺利造血重建,移 9 植后均获得完全缓解 ; CIK 细胞输注后,4 例患者发生移植物抗宿主病,加强免疫抑制治疗后均获好转,1 例患者 于移植后 59 d 死于感染,其余患者现已中位随访 9.2(2 ~ 20)个月,生活状况良好。结论 : Allo-PBSCT 序贯输 注供者 CIK 细胞治疗具有较好的疗效,可以挽救治疗复发 / 难治性血液肿瘤患者,值得进一步扩大病例研究。 [ 关键词 ] 白血病 ; 造血干细胞移植 ; 移植物抗宿主病 ; 细胞因子诱导的杀伤细胞 [中图分类号] R733.71 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431 (2012) 07-0546-05

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation followed by sequential infusion of donor-derived cytokine induced killer cells for relapsed/ refractory hematologic malignancy: A preliminary study of 9 cases
LUO Yun, ZHANG Ping, ZHANG Ying, LOU Shi-feng, ZHOU Kang, DENG Jian-chuan, CHEN Shu, CHEN Lin
Department of Hematology, Second Af?liated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

[ABSTRACT] Objective: To explore the efficacy and complications of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (Allo-PBSCT) followed by sequential infusion of donor-derived cytokine induced killer (CIK) cells for relapsed/refractory hematologic malignancy. Methods: Nine patients with relapsed/ refractory hematologic malignancy without complete remission received Allo-PBSCT. After hematopoietic reconstitution, the donor-derived peripheral blood mononuclear cells were collected by blood cell separator and cultured into CIK cells in vitro . The CIK cells were infused back into the patients. The therapeutic efficacy, adverse reactions and prognosis were observed. Results: All patients engrafted. Complete remission was also achieved in all patients. After infusion of CIK cells, four patients developed graft-versus -host disease (GVHD) which was relieved by reinforced immunosuppression therapy. One patient died of infection 59 days after Allo-PBSCT, and the other 8 patients survived at a median followup of 9.2 months (2-20 months). Conclusion: Allo-PBSCT followed by sequential infusion of donor-derived CIK cells can salvage the patients with relapsed/refractory hematologic malignancy and it is worthy of further large-scale study. [KEY WORDS] Leukemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Graft versus host disease; Cytokineinduced killer cells [TUMOR , 2012, 32 (07): 546-550]

对于复发 / 难治性的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML) 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 、

Correspondence to: LOU Shi-feng(娄世锋)      E-mail: loushifeng@hotmail.com Received 2012-02-24  Accepted 2012-06-08

(non-Hodgkin lymphoma,NHL)及多发性骨髓 瘤(multiple myeloma,MM) ,尤其是在自体干 细胞移植(autologous peripheral hemopoietic stem cell transplantation,Auto-PBSCT) 后 短 期 内 复 发的患者,再采用常规化疗可能始终不会取得缓

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解,且骨髓造血功能会遭受进一步打击,异基因 干 细 胞 移 植(allogeneic-peripheral hemopoietic stem cell transplantation,Allo-PBSCT) 是 唯 一 可以提供治愈机会的选择 [1]。但移植前疾病状态 又是决定移植后疗效的关键因素,如疾病处于未 缓解状态移植,则移植相关的死亡率高,并且移 植后几乎所有患者均面临再次复发的高风险,患 者长期生存率极低 [2],因此对于这类患者是选择 继续化疗诱导缓解还是直接移植,目前尚无定论。 Allo-PBSCT 后肿瘤再次复发可选择的治疗方法 极为有限, 低剂量化疗、 供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI) 或 输 注 其 他 免 疫 细 胞如自然杀伤细胞和自然杀伤 T 细胞等均已有报 道,但疗效都较差,如何在移植后早期就采取措 施从而降低移植相关死亡率及肿瘤的复发是目前 临床上亟待解决的问题。因此,本科室于 2010 年 6 月 —2011 年 12 月 共 为 9 例 复 发 / 难 治 性 血 液肿瘤患者直接行 Allo-PBSCT 术,并在移植后 序贯输注体外培养获得的供者的 CIK 细胞,以防 止肿瘤的再次复发,并取得较好疗效,为该治疗 方法进一步推广到临床提供了可靠的依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 患者入选标准为血液恶性肿瘤 自体干细胞移植术后 1 年内复发、急性白血病经 过标准诱导方案未获缓解以及慢性粒细胞白血病
表 1 患者临床资料及供者情况 Table 1 Characteristics of patients and donors
Case Gender/age Diagnosis (year) AML(M2) ALL(TLBL) MM (IgA, Kappa) NHL(SLL) AML(M2) NHL(ALCL) Chromosome analysis del(9)(q22,q34) Normal Normal

加速 / 急变期用靶向药物治疗无效者。2010 年 6 月—2011 年 12 月间共有 9 例患者入选,其中男性 5 例, 女性 4 例, 年龄 15 ~ 64 岁, 中位年龄 41 岁, 病种包括 AML、NHL、MM 及慢性髓性白血病 CML) (chronic myeloid leukemia, (加速期) 1) (表 。 经与患者及其家属充分沟通,决定直接采用 Allo-PBSCT 序贯输注供者 CIK 细胞治疗的方法, 治疗方案经过医院伦理委员会审查通过,患者与 供者均签署治疗同意书。 1.2 干细胞移植预处理方案 6 例患者(1、2、 5、6、8 和 9 号患者)均采用以 BUCY 为基础的 化疗预处理方案,具体 : 氟达拉滨 30 mg/m2(静 脉 滴 注, 移 植 前 第 9 天 — 第 6 天 ) 马 利 兰 片 4 , -1 -1 mg?kg ?d ( 口 服, 移 植 前 第 6 天 — 第 4 天 ) , -1 -1 环磷酰胺 60 mg?kg ?d (静脉滴注,移植前第 3 天—第 2 天) 2 和 6 号患者在移植前第 2 天加 ; 用洛莫司汀 200 mg/m2(口服) 4 号患者未用马 ; 利兰,其余措施同 2 和 6 号患者 ; 例 MM 患者 2 (3 和 7 号)采用氟达拉滨 30 mg/m2(静脉滴注, 移 植 前 第 8 天 — 第 4 天 ) 美 法 仑 针 剂 总 量 140 , 2 mg/m (静脉滴注,移植前第 3 天—第 2 天) 所 ; 有患者均用抗胸腺球蛋白 2.5 mg?kg-1?d-1(静脉 滴注,移植前第 2 天—第 1 天) 。 1.3 移植物抗宿主病(graft - versus - host disease, GVHD)的防治 患者移植前 1 d 开始静脉泵入 环孢素注射液 2.5 mg? -1? -1(商品名为山地明, kg d 瑞士诺华制药有限公司) ,至胃肠系统功能恢复

(N =9) Therapy Autologous-PBSCT Autologous-PBSCT Autologous-PBSCT Bortezomib, Lenalidomide Autologous-PBSCT DA Autologous-PBSCT Autologous-PBSCT DA,Imatinib DA Response NR NR PR Gender/age HLA Type of graft (year) of donor match Male/42 Female/44 Female/53 3/6 3/6 6/6 AllogeneicPBSCT+BMT AllogeneicPBSCT+BMT AllogeneicPBSCT+BMT Allogeneic-PBSCT AllogeneicPBSCT+BMT Allogeneic-PBSCT AllogeneicPBSCT+BMT AllogeneicPBSCT+BMT Allogeneic-PBSCT

No 1 Female/15 No 2 Male/21 No 3 Female/64

No 4 Male/57 No 5 Female/32 No 6 Female/42 No 7 Male/47 No 8 Male/45 No 9 Male/48

+11 t(8;21)(q22;q22) C-Kit(+) Normal

NR NR NR NR NR NR

Male/55 Female/38 Male/38 Female/42 Male/46 Male/52

6/6 5/6 6/6 6/6 6/6 6/6

MM Normal (IgG, Lambda) CML(AP) AML(M2) t(9;22)(q34;q11) Normal

AML: Acute myeloid leukemia; ALL: Acute lymphoplastic leukemia; MM: Multiple myeloma; CML: Chronic myeloid leukemia; NHL: Non-Hodgkin lymphoma; DLI: Donor lymphocyte infusion; Autologous-PBSCT: Autologous peripheral blood stem cell transplantation; BMT: Bone marrow transplantation; DA: Daunorubicin+cytarabina; HLA: Human leukocyt antigen; PR: Partial remission; NR: Non-remission.

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后改为口服。单倍体移植患者移植前第 7 天开始 加服吗替麦考酚酯胶囊 0.5 g,每日 2 次 (商品名为 骁悉,上海罗氏制药有限公司) 移植当天注射巴 ; 利昔单抗 20 mg (商品名为舒莱,瑞士诺华制药有 限公司) 移植后采用短程甲氨蝶呤静脉注射,15 ; mg/m2 移植后第 1 天及 10 mg/m2 第 3 天和第 7 天。 1.4 支持治疗 患者均入住百级无菌层流病房, 感染防治采用复方磺胺片、氟康唑片和阿昔洛韦 片,如有感染症状加用广谱抗生素和(或)广谱 抗真菌药,每周监测巨细胞病毒(cytomegavirus, CMV) 和 EB 病 毒(Epstein-Barr virus,EBV) , 如有病毒 DNA 阳性即更换为更昔洛韦或磷甲酸 钠; 肝静脉闭塞症的防治采用前列地尔、低分子肝 素钠和熊去氧胆酸片 ; 采用美司钠预防出血性膀胱 炎; 移植后第 5 天开始注射重组人粒细胞集落刺激 因子注射液 (商品名为特尔津,厦门特宝生物工程 股份有限公司)至粒细胞数> 2.0×109/L。 1.5 供者外周血干细胞动员和采集 供者皮下注射 重组人粒细胞刺集落激因子注射液(特尔津)5 μg?kg-1?d-1,4 ~ 5 d 后 用 血 细 胞 分 离 单 采 机 (SPECTRA 6.0,美国 Cobe 公司)采集干细胞 ; 单倍体移植的供者及外周血干细胞动员数量不够 者于第 5 日时全身麻醉条件下行骨髓干细胞采集。 所有采集物立即回输给患者。 1.6 CIK 细胞的制备 在患者造血重建后,即采 用血细胞分离单采机(选用单个核细胞程序) ,采 集供者外周血单个核细胞悬液 80 ~ 120 mL,同 时采集自体血浆 200 ~ 300 mL。 采集获得的外周血细胞按照常规方法分离并洗 涤单个核细胞,随后调整细胞密度为 1×106 个 /L, 在接种悬浮细胞的培养瓶中加入适量 RPMI 1640 培养液(美国 Gibco 公司产品) 、自体血浆和干 扰素 γ(interferon-γ,IFN-γ) (上海凯茂生物医 药有限公司产品) 、白细胞介素 -2(interleukin-2, IL-2) 北 京 双 鹭 药 业 股 份 有 限 公 司 产 品 ) 抗 ( 、 CD3 单克隆抗体(orthoclone3,OKT3) (北京邦 定生物医学技术有限公司产品)等多种细胞因子, 具体制备过程参见参考文献 [3] ;在 37 ℃、CO2 体积分数为 5% 的条件下培养 12 ~ 14 d。 培养结束后,即采用流式细胞仪检测细胞的 表面标志物,以鉴定 CIK 细胞的表型 ; 细胞回输 前分别计数 CIK 细胞 ; 细胞培养物行细菌、真菌 学检测。 1.7 植活检测 以患者的中性粒细胞 (neutrophilic 9 granulocyte,ANC) 数 ≥ 0.5×10 /L 持 续 3 d 及 持 续 1 周 不 输 血 小 板 的 情 况 下 血 小 板(platelet PLT) 数 ≥ 20×109/L, 为 达 到 植 入 指 标。 移 植

前后以外周血或骨髓标本检测短串联重复序列 (short tandem repeats,STR)的 DNA 嵌合状态 以证实造血重建。移植后定期进行血常规、骨髓 形 态 学、 细 胞 遗 传 学 和 分 子 生 物 学 检 查, 判 定 疾 病 状 态, 分 为 完 全 缓 解(complete remission, CR) 、部分缓解(partial remission,PR)和未缓 解(non-remission,NR) 。 1.8 统计学方法 采用 SPSS 16.0 统计软件进行 统计学分析,计数资料用 ± s 表示,率的比较采 用方差分析,以 P < 0.05 为差异有统计学意义。 2 结 果 2.1  造 血 干 细 胞 输 注 数 量 9 例 患 者 输 入 单 个 核 细 胞 中 位 数 为 8.58×108/kg(3.86 ~ 15.56× 108/kg) ,CD34 + 细 胞 中 位 数 为 3.49×106/kg (1.32 ~ 9.22×106/kg) 。 2.2 造血重建及植入监测 9 例患者均获造血重 建,达 ANC 数> 0.5×109/L 的平均时间为 11.8 d( 第 9 天 — 第 13 天 ) 达 PLT 数 > 20×10 9/L , 的平均时间为 13 d (第 10 天—第 16 天) ;有 8 例 患者移植后 30 d 时监测 STR 显示为完全供者型, 有 1 例显示为嵌合状态,但经过供者淋巴细胞输 注及 CIK 治疗后转为完全供者型。 2.3 移植相关并发症 有 4 例患者移植后发生急 性 GVHD,程度均为Ⅰ度,经过甲基泼尼松龙治 疗均很快得到控制。有 4 例患者分别于移植后第 21、25、35 及 37 天时发生迟发性出血性膀胱炎, 经过碱化尿液及加强抗病毒等治疗后好转并消 失。有 1 例患者于移植后第 47 天时出现 CMV 感 染,经过更昔洛韦抗感染治疗,CMV 阴转,但 该患者同时发生继发性糖尿病。有 4 例患者发生 Ⅲ~Ⅳ度口腔黏膜炎。1 例患者在移植后第 307 天时乙肝病毒复制活跃,发展为乙型肝炎,经过 抗病毒保肝治疗后好转。有 2 例患者发生肠道感 染,其中 1 例患者还于移植后第 54 天时发生免 疫性肺部损伤,格林巴利综合征,治疗无效,于 移植后第 59 天时死亡。具体见表 2。 2.4 CIK 细胞治疗情况 9 例患者输注 1 ~ 7 次 供 者 CIK 细 胞 不 等, 细 胞 数 量 为 1×106/kg ~ 1×109/kg 不等。输注供者 CIK 细胞后,有 1 例 患 者 发 生 局 限 性 慢 性 移 植 物 抗 宿 主 病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD) 例患者发生 ,2 广泛型 cGVHD,加强抗排斥反应治疗后获好转。 2.5 CIK 细 胞 的 免 疫 表 型  开 始 培 养 前 采 集 的 供者单个核细胞免疫表型主要为 CD3 +(78.5± 3.2)%、CD3 + CD4 +( 48.0±7.2)%、CD3 +

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表 2 患者的移植情况及并发症 Table 2 Transplantation and complications of 9 cases
Engraft time Case ANC> GVHD Transplant-related complications PLT> 0.5×109/L 20×109/L No.1 No.2 d13 d9 d13 d11 0 0 Hemorrhagic cystitis (d25) Hemorrhagic cystitis (d21) Oral cavity fungal infection (d25), pneumonia (d232), activation of hepatitis B virus (d307), acute upper respir tract infection (d391) Degree Ⅲ stomatitis (d7) CMV infection (d47), steroid diabetes (d52),pneumonia (d6) Hemorrhagic cystitis (d37), enteritis, idiopathic interstitial pneumonia, Guillain-Barre syndrome (d54) Hemorrhagic cystitis (d35) Degree Ⅲ stomatitis (d7) Degree Ⅳ stomatitis (d8) Time of donor CIK cells infusion

(N =9) Current status Followup t /d 557 394

d25, d57, d85, d145 cGVHD (skin) d30, d74, d78, d367,d380 d430 cGVHD (skin)

No.3

d12

d16



CR

592

No.4 No.5 No.6 No.7 No.8 No.9

d13 d13 d12 d10 d13 d11

d13 d13 d15 d10 d13 d13

0 Ⅰ

d165 d59 d52 d54, d57 d59 d31, d34

cGVHD 459 (oral cavity,eye) CR Died (d59) CR CR CR 229 94 91 61

Ⅰ Ⅰ 0 0

ANC: Neutrophilic granulocyte; PLT: Platelet; GVHD: Graft-versus -host disease; CMV: Cytomegalovirus; CIK: Cytokine induced killer; cGVHD: Chronic graft-versus -host disease; CR: Complete response.

CD8 + %、 % (29.0±6.4) CD3 + CD56 + (1.5±0.2) 和 CD3 - CD19 +(20.6±2.4)%(每个指标的检测均 重复 3 次) 经过 14 d 培养后收集获得的 CIK 细胞 ; 经过流式细胞仪检测,其表面标志物分别为 CD3 + (88.8±5.2)%、CD3 + CD4 +(12.0±5.6)%、CD3 + CD8 +(69.0±7.4)%、 CD3 + CD56 +(11.3±4.5)%、 CD3 - CD19 + % % (0.6±0.2) 和 NKG2D (90.0±2.6) (8 位供者的均值) ,培养后的细胞主要表达 CD8 和 CD56。 2.6 患者 CIK 细胞输注前后外周血淋巴细胞的 免 疫 表 型 CIK 细 胞 输 注 前 患 者 的 外 周 血 淋 巴 细 胞 免 疫 表 型 主 要 为 CD3 +(71.30±4.30)%、 CD4 +(76.14±3.22)%、 CD8 +(5.43±1.41)%、 CD56 +(8.32±4.56)%(5 位供者的均值) ;输 注后 1 周再检测,患者的外周血淋巴细胞免疫表 型 主 要 为 CD3 +(80.61±2.43)%、CD4 +(48.36± 2.82)%、CD8 +(35.23±3.44)%、CD56 +(21.48± 6.22)%(5 位供者的均值) 提示患者治疗前 CD4 ; 表达阳性的细胞所占比例较高,而治疗后短时间内 CD8 和 CD56 表达阳性细胞所占的比列明显升高 (P < 0.05) 。 2.7 随访观察 截至 2012 年 1 月 10 日,中位随 访时间 9.2 个月(2 ~ 20 个月) 例患者死亡 1 。9 例 ;有 1 例于移植后 360 d 出现复发趋势,又输 注 2 次 CIK 细胞后,再次缓解 ; 3 例患者发生 有 cGVHD,其余患者均无病生存。

3 讨 论 虽 然 恶 性 血 液 病 在 疾 病 缓 解 时 行 AlloPBSCT 和在复发状态下行移植相比成功率较高, 但自体干细胞移植后短期内复发的患者或经过诱 导治疗未缓解的患者再更换方案诱导化疗亦有可 能不会取得缓解,同时加重骨髓损伤及其他脏器 损伤、感染的风险,同时可能影响以后干细胞移 植的成功率。最近国内有郭坤元等 [4] 报道了首次 复发后的 AML 采用单倍体移植或单纯化疗诱导 治疗的疗效,结果显示单倍体移植相比单纯化疗 具有更高的缓解率,两者间有显著性差异。本研 究中选择入组的患者大都经历多次化疗及自体干 细胞移植术,并在短期内复发,都具有高危性, 因而选择直接进行 Allo-PBSCT,对移植后情况 观察发现,患者均获 CR。因所有患者都是在 NR 情况下进行移植的,与常见移植方案相比较,本 次选择免疫抑制方案趋于简单,单倍体移植也只 加 1 次 CD25 单克隆抗体行免疫抑制,但移植后 患者的 GVHD 并不严重。 造血干细胞移植后的阶段是免疫治疗的理想 时机,此时体内的肿瘤负荷最小,移植物抗白血 病作用(graft versus leukemia,GVL)或移植物抗 肿瘤作用(graft versus tumor,GVT)效应容易达 到更理想的疗效。采用供者的 DLI 治疗可能会在 移植后导致严重的 GVHD,尤其是在单倍体移植

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患者中,从而影响其临床应用。Nishimura 等 [5] 在 体内示踪自体和异体 CIK 细胞的动物骨髓移植模 型中发现,异体 CIK 细胞能很好地起到抗肿瘤作 用并且 GVHD 更轻,可以做到 GVT 和 GVHD 分离。有研究证实,Allo-PBSCT 后 1 年内是疾 病复发的高发期,在疾病处于 NR 状态时移植复 发率可高达 40% ; 其机制可能是造血干细胞的移 植过程中,180 d 内自然杀伤细胞的抑制性受体 NKG2A 均呈过度表达 [6]。因此,本课题组设想 在患者免疫系统尚未重建时输注供者源性的 CIK 细胞可以增强异基因移植的 GVL 或 GVT 效应, 清除微小残留病灶,预防早期复发。从本次的治 疗及随访结果提示,起到了一定的疗效。 Barrett 等 [7] 报道分析了导致 GVL 效应的细 胞主要为自然杀伤细胞和 T 淋巴细胞,但其分别 有不同的作用机制。 Dellabona 等 [8] 和 Passweg 等 [9] 分别在单倍体移植后输注供者来源的纯化的自然杀 伤细胞和自然杀伤 T 细胞的小规模临床试验中均证 明了其对高危组白血病的作用。Introna 等 [10] 采用 输注 CIK 细胞在 Allo-PBSCT 后已复发的患者中 也显示了一定疗效,但直接用于预防高危血液肿 瘤移植后复发的研究目前尚未见报道。自然杀伤 细胞体外纯化的操作复杂,患者经济花费较大, 而经过体外培养的 CIK 细胞容易大量扩增,具有 数量可控性强的优势,因此选择供者源性的 CIK 细胞操作性更强。检测结果显示,本研究中培养 获得的 CIK 细胞免疫分型显示其为一群异质性细 胞,兼有 T 细胞和自然杀伤细胞的表达特征,因 此认为其可以起到 DLI 兼自然杀伤细胞输注的作 用,但与单纯的 DLI 及纯化的自然杀伤细胞或自 然杀伤 T 细胞相比较,还是存在显著性差异。临 床实践也证实,虽然部分患者输注 CIK 细胞后导 致了 GVHD, 但程度可控, 并不影响患者的生活。 从以上病例治疗情况证实,Allo-PBSCT 并在移 植后序贯输注体外培养的供者 CIK 细胞防治高危 组血液肿瘤移植后复发的这种新方法有一定可行 性。由于本组患者例数尚少,故可进一步扩大病 例数及延长随访时间来观察疗效。 [ 参考文献 ]
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[ 本文编辑 ] 林 琳



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