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造血干细胞移植


造血干细胞移植
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所

吴德沛

造血干细胞移植
(hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) 通过大剂量放/化疗或其他免疫抑制预处理, 清除患者体内的异常细胞,阻断发病机制,然后 把自体或异体造血干细胞通过血管输注给患者, 使患者重建正常造血和免疫功能,从而达到治疗 目的的一种手段。

造血干细胞移植
(hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) 三十多年来,随着实验和临床血液学及其相 关学科的迅速发展,使HSCT的技术逐渐成熟并 得到广泛的应用,已成为治愈某些恶性血液病、 遗传性及免疫性疾病的可靠方法。

发 展 历 史
1939年
1965年 1968年

有记载的首例骨髓移植但植入失败
有记载的首例骨髓移植成功 首例儿童严重联合免疫缺陷病移植成功 Wiskott-Aldhch 综合征骨髓移植治疗成功

1969~75年 同卵双生和HLA相合同胞为供体的移植 部分受体长期无病存活 1975年~至今 接受移植的病人增多,移植中心数目增加

自体移植和外周血干细胞移植迅速发展

移植的作用机理

?

高剂量化疗杀伤肿瘤细胞 移植物抗肿瘤作用(GVT)

?

骨髓
造血干细胞来源

外周血 脐血

干细胞的特性
?自我维持 ?多向分化

造血干细胞(HST)标识
人 CD34+ Thy-1+ C-Kit + Lineage HLA-DR CD38 Rhodamine123dull 4-HC Resistant 5-Fu Resistant 鼠 Ly6A(Sca-1)+ Thy-1 C-Kit Lineage Sca-2 +
Rhodamine123dull 5-Fu Resistant

临床造血干细胞移植分类
来源 :
骨髓移植(BMT)

外周血干细胞移植(PBSCT)
脐带血移植(UCBT) 胎肝细胞移植(FLCT)

免疫学:

自体
同基因 异基因

血缘关系: 血缘性
非血缘性 HLA配型: 全相合移植 半相合移植

组织相容系统
人白细胞抗原系统(HLA)
HLAⅠ HLA Ⅱ HLA Ⅲ

HLA —

A 、B 、C
以糖蛋白形式存在于 所有有核细胞表面

HLA—DR、DQ、 DO、DN、DP

HLA Ⅰ和HLA—DR 与移植相关性较大

仅存在部分细胞上 主要是抗原递呈细 胞如B细胞、DC等

供体选择
1.没有传染性疾病;
2.没有恶性肿瘤或癌症病史;
3.能耐受采集手术; 4.HLA相合.
如果多个HLA相合的供体,选择CMV阴性,男性,年轻,红 细胞血型一致者

异基因骨髓移植

自体骨髓移植

造血动员 G-CSF,GM-CSF

干细胞采集 血细胞分离机

外周血干细胞移植(PBSCT)

自体-PBSCT
取代

异体-PBSCT

自体BMT

预处理目的:

一、清除基础疾病

二、抑制受体免疫功能

预处理方案
?

含TBI的预处理方案
一般采用分次照射,总剂量范围12~15.75Gy TBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16为常用方案

?

不含TBI的预处理方案。
BU+CY VP16+BU 卡氮芥+CY+ VP16 BEAM 为最经典的常用方案 对AML自体移植有效 对自体移植有效 用于淋巴瘤

非骨髓清除性造血干细胞移植 (NST)
预处理方案 1
Fludara 30mg/m2.d-1 × 6 d

BU 4mg/kg. d-1 × 2 d
ATG 15mg/kg . d-1 × 4 d

预处理方案 2
TBI 200 cGy + Fludara 30mg/m2. d-1 × 3 d

植活证据
? 从BMT日起,中性粒细胞(N)多在4周内回升至>

0.5×109/L,而血小板(PLT)回升至≥

50×109/L的时间多长于4周。
? 应用G-CSF5μg/(kg.d)

,可缩短N >0.5×109/L

的时间5-8天。

预处理
?

根据预处理强度,又分为传统的清髓性和非清髓 性预处理。后者称为非清髓性造血干细胞移植 (nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation ,NST)或小移植(minitransplantation)。

? 在NST中,供体HC尤其是T淋巴细胞与受

者细胞彼此耐受、形成稳定嵌合体 (chimerism),依靠移植物中输入的或 由HSC增殖分化而来的免疫活性细胞,或 由以后的供体淋巴细胞输注(donor lymphocytes infusion ,DLI)逐步发挥 移植物抗白血病(graft-versusleukemia ,GVL)作用,从而达到治愈白 血病的目的。

? NST主要适用于疾病进展缓慢、肿瘤负荷

相对小且对GVL较敏感,不适合常规移植、 年龄较大(>50岁)的患者,NST预处理 方案常含有氟达拉滨(fludarabine)。 对大多数患者,尤其是年轻的恶性疾病 仍采用传统的清髓性预处理。

外周血造血干细胞移植的现状

? 外周血造血干细胞移植(PBSCT)是造血

干细胞移植中的一种,又可分为自体 PBSCT(auto- PBSCT)、异基因PBSCT (Allo-PBSCT)。

? 它主要通过采集经过动员后的外周血中

的造血干/祖细胞作为移植物移植给受者, 使其建立起正常的造血与免疫功能,与 骨髓一样,采集到的外周血中的血细胞 成分包括各类造血祖细胞、各个分化阶 段的血细胞及成熟的血细胞。

外周血造血干细胞的动员
?

在稳定的造血情况下,人外周血中仅有 少量造血干/祖细胞存在,不能满足 PBSCT的需要,因此,如何增加外周血造 血干/祖细胞数量,即动员出足够数量的 造 血 干 / 祖 细 胞 , 保 证 PBSCT 成 功 、 是 PBSCT技术中的重要环节,也是PBSCT有 别于骨髓移植之处。

常用的动员方法
?

1、化疗药物
骨髓抑制性细胞毒药物化疗后,在骨髓造 血功能恢复期,外周血造血干/祖细胞呈一过 性增加,此时用血细胞分离机可采集到足够数 量的造血干/祖细胞。常用于许多恶性肿瘤性 疾病auto- PBSCT的动员。该方法是第一种被 临床广泛应用的外周血造血干细胞动员方法。 又分为大剂量单一药物和联合用药两种方式。

?

上述方案各有优缺点,如单一药物方 法,骨髓抑制强度大易引起因白细胞减 少造成的感染、血小板减少引起的出血。 同时单一化疗可能不利于原有肿瘤疾病 的巩固治疗。联合用药时骨髓抑制的强 度不等,有可能动员不出足够数量的造 血干/祖细胞、从而造成动员失败。

? 总之,化疗药物动员外周血造血干/祖细

胞时,其化疗方案需达到足够强的骨髓 抑制程度,才可保证动员的成功;而对 于那些接受过反复多次化疗或其他因素 所致的骨髓功能衰竭者,往往动员不出 足够数量的PBSC。此外,该方法动员效 率不高、常需分离3-4次,且本身副作用 较大,目前临床上还很少使用。

? 2、造血细胞刺激因子

80年代以来,人们发现许多造血细胞刺激因子, 包 括 集 落 刺 激 因 子 ( 如 G-CSF , GM-CSF , MCSF)及IL-3、IL-6、IL-8、SCF等,具有更强 的PBSC动员作用,具有毒副作用低、动员效率 高的特点,是目前临床上不可缺少的动员方法, 主要用于Allo-PBSCT对健康供者的动员及部分 恶性肿瘤患者。

?

常用的动员剂为G-CSF,在健康供者动 员中, 以剂量5-16μg/kg的G-CSF, 连续 供给5-6天, 采集l~3次、即可采集到足 够数量的PBSC。此外,单独应用GM-CSF或 G-CSF、GM-CSF联合也有临床应用的报道, 以G-CSF动员方法最为常用。

3、化疗联合造血细胞刺激因子
? 该方法是前述两种方法的结合,是目前临床

上Auto-PBSCT治疗恶性肿瘤患者最为常用的动 员方法。 ? 其优点在于既可通过化疗药物进一步杀灭体内 残存肿瘤细胞,又可动员出更多数量的PBSC,特 别是采用增加环磷酰胺剂量的CHOP方案联合GCSF的动员方法,已成为动员淋巴瘤患者PBSC 的最为常用的方法。

Auto-PBSCT
Auto-PBSCT的原理与自体骨髓移植相同,其实 质是大剂量化疗杀灭体内的肿瘤细胞,同时也 将骨髓造血系统摧毁,再将大剂量化疗前采集 的PBSC回输给患者本人。 ? Auto-PBSCT的PBSC来源于患者本人,不受HLA 配型相和供者的限制,移植后无GVHD等并发症。 因此移植相关死亡率远低于Allo- PBSCT,小 于10%。
?

?

目前主要适用于对放/化疗敏感的恶性肿瘤患 者。如淋巴瘤、急性白血病、部分恶性实体肿 瘤(乳腺癌、卵巢癌、肝癌、神经母细胞瘤), 此外非恶性疾病、严重自体免疫性疾病如类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。据IBMTR统 计,在接受Auto-PBSCT治疗病种,淋巴瘤占第 一位,其次是急性白血病。

Auto-PBSCT与自体骨髓移植相比,优点如下:
? ?

?

(1)采集比较方便,采集PBSC时无需麻醉,也无需多 部位穿刺骨髓抽髓引起的痛苦。 (2)对于部分侵犯骨髓的患者和多发性骨髓瘤的患者, 由于骨质破坏或肿瘤细胞浸润骨髓,及骨盆局部放疗 等原因无法采集骨髓时,可采集PBSC。 (3)移植后造血功能恢复快,移植后感染、出血等并 发症少,减少了抗生素和成分输血的应用,降低了移 植相关死亡率。缩短了住院时间,节减了费用。 (4)与骨髓相比,外周血中肿瘤细胞混入的少。

?

Auto-PBSCT的最大问题
? 移植后复发率高,是导致移植失败的最主要原

因。因此,如何降低移植后复发率,是提高
Auto-PBSCT长期生存率的关键所在。
? 除了加强移植前的化疗以减轻肿瘤负荷,改进

预处理方案,以便最大限度地杀灭体内残存的 肿瘤细胞,及体内净化外,对移植物的体外净

化进行了大量研究工作。

? 体外净化的方法包括阳性选择和阴性选

择,前者是筛选出造血干/祖细胞,也就 是CD34+ 细胞选择,后者为去除采集物中 的肿瘤细胞。 ? 目前研究的方法较多,但临床应用的方 法较少。

Allo-PBSCT
?

自1989年Allo-PBSCT治疗急性淋巴细胞性白血 病获得成功以来,因其具有采集外周的造血干 细胞无需麻醉、简单易行、移植后造血功能恢 复迅速等优点,日益受到人们的重视。虽然 Allo-PBSCT具有上述优点,但在目前尚不能取 代 Allo-BMT 。 我 国 于 1995 年 成 功 进 行 AlloPBSCT。

1、健康供者外周血的造血干细胞动员与安全性
?

对健康供者的PBSC动员常用剂量为10ug/kg/天, 虽然CD34+细胞的动员效率与G- CSF剂量有关, 但超过10ug/kg/天并不能使得CD34+细胞增加 很高。目前欧洲造血干细胞移植协作组(EBMT) 和美国国家供者计划(NMDP)都建议G-CSF用 量为10ug/kg/天。

?

通常G-CSF给药4~6天,CD34+细胞在第 5或第6天达峰值(peak),第7天以后, CD34+细胞有下降的趋势。因此,目前多 在第4~6天之间采集1~2次。目标采集 量一般为4~5×106/kg,也有1×106/kg 可以植活的报道。

关于健康供者的安全性,有两方面的内容:
? (1)G-CSF对健康供者的安全性 ? (2)采集时的安全性。

G-CSF的安全性 分为近期和远期两类。 近期副作用最常见为骨痛,其他有发热、 头痛、恶心、呕吐、全身不适等。一般 停药后可迅速消失。

? 关于G-CSF的远期副作用,目前尚不清楚,

需要大量病例长期随访10年才能得出结 论。有个别报道非肿瘤性疾病患者,长 期使用G-CSF后出现染色体异常、出现骨 髓增生异常综合征(MDS)的报道。亦有 健康供者5年后出现染色体异常的报道。 但美国西雅图报告随访观察3-6年,未发 现G-CSF的副作用。

? PBSC采集的副作用

主要有ACD-A大量使 用时所致的ACD中毒引起低钙,出现恶心、 呕吐、手足抽搐等,可用钙剂拮抗。如 需大量采集时,可联合肝素以减少ACD-A 的用量。

2、Allo-PBSCT后的GVL效果
? Allo-PBSCT与Allo-BMT相比具有以下特

点: (l)输入的CD34+细胞数远多于骨髓 (2)T细胞数亦高于骨髓10-20倍 (3)经G-CSF动员后输入的T、单核细胞特 性不同于未经G-CSF动员的骨髓中的T细 胞和单核细胞。

? Allo-PBSCT输入大量T细胞的结果,使得

由淋巴细胞介导的免疫功能得以迅速恢 复。曾有人担心输入大量T细胞会导致急 性GVHD发生率与严重程度加重,但事实 上与Allo-BMT相似。另一方面,慢性 GVHD的发生率有所增加。有作者认为慢 性GVHD与GVL密切相关。

?西

雅 图 研 究 小 组 进 行 了 Allo-BMT 与 PBSCT的随机对比研究,认为BMT较PBSCT 复发率高,其中高危组PBSCT复发率低于 BMT。英国的研究结果也支持这种观点。 但法国的研究结果认为两者之间无显著 性差异。以上结果表明,至少在高危组、 Allo-PBSCT的复发率低于Allo-BMT。

3、非血缘关系PBSCT(UPBSCT)现状
?

自70年代后期开展非血缘关系BM(UBMT) 以来,现全世界已有超过500万人在世界 各地的非血缘关案骨髓资料库中登记。 近年来采用G-CSF动员PBSC进行UPBSCT的 病例数亦在逐年增加。UPBSCT 开始是用 于第一次UBMT后复发或排斥的患者,进 行第二次移植,现在第一次移植也选用 UPBSCT。

? UBMT相比较,UPBSCT时:

(1)PBSCT时输入的CD34+细胞数较多,移 植后造血功能恢复迅速,特别是血小板恢 复迅速 (2)aGVHD的发生率与严重程度两者相似。 但UPBSCT的慢性 GVHD的发生率增加。 此外,造血的迅速恢复可降低移植相 关死亡率。由于UPBSCT后慢性GVHD增加, 相应地GVL也增强,有可能提高一些疾病 晚期患者移植后的生存率。

造血干细胞移植相关并发症
TRANSPLANT-RELATED COMPLCATIONS

移植后并发症
一、GVHD:急性和慢性 二、感染: 细菌、真菌、病毒 三、VOD:轻 、中 、重 四、肺部并发症:感染性、药物性、 出血性、特发性 五、其它

移植时CSF的应用
? 集落刺激因子(CSF):G-CSF、GM-CSF、EPO、

TPO、巨核细胞生长因子
? G-CSF和GM-CSF用于①干细胞动员②移植后

粒缺期。
? EPO用于移植后加速红系恢复。

移植后成分血支持
要求:
1、CMV阴性的患者输CMV阴性的成分血。 2、所有血必须照射,减少输血后GVHD

成分:
1、红细胞 2、血小板

指征:
1、血球压积≤30%,予红细胞 2、血小板≤1~2×109/L 予血小板

风险:
HBV 1/63,000 ;HCV 1/103,000;HIV 1/493,000

ABO血型不合的处理
ABO小不合(供体为O型血): 一般不需处理

ABO大不合(受体为O型血): 去除红细胞
ABO大小不合(供受体为A或B型血):去红去浆

ABO血型不合移植后成分输血推荐原则 (括号内为举例说明)
ABO大不合 (A→B) 输红细胞 输血小板 患者型(O) 供体型(A) ABO小不合 (0→B) O型(O) 患者型(B) ABO大小均不合 ( B →A) O型(O) AB型(AB)

黏膜炎和营养支持
TBI和

CTX等预处 理药物

引起

导致

影响进食
影响能量供应

黏膜炎
支持治疗 处理

1、局部、静脉 止痛药

TPN+谷氨酰胺
导致 1、胆汁淤积
2、食欲恢复延迟

2、保持口腔卫生

3、应用角化形成细胞生长因子

移植物抗宿主病(GVHD) 产生要素和风险因素
移植物中含免疫 活性细胞

受体表达供体没 有的抗原

受体处于免疫 抑制状态

GVHD
供受体HLA不相合
年龄 预处理方案

基础疾病的类型和状态 感染 组织损伤

性别差异

GVHD的分级分类
? 按出现时间分:

①急性: 移植后100天内,严重程度 分为:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 度 ②慢性: 移植后100天后 分为局限型、弥漫型

急性GVHD时组织器官受累程度
受累程度 + 皮肤 (体表面积计算烧伤面积计算表) 肝脏 血胆红质umol/l(mg/dl) 消化道 (成人每天腹泻量ml)

班丘疹<25%体表面积 班丘疹占25%~50%体表面积

34~51(2~3) 51 ~103(3~6)

500~1000 1000 ~ 1500

++

+++

全身红皮病

103 ~ 257 (6~15)

>1500

++++

水疱和皮肤剥落

> 257

腹痛和/或肠梗阻

急性GVHD临床分级
临床分级 Ⅰ(轻) 皮肤 +~++ 肝脏 0 消化道 0 功能损害 0

Ⅱ(中)
Ⅲ(重) Ⅳ(极重)

+~+++
++~+++ ++~++++

+
++~+++ ++~++++

+
++~+++ ++~++++

+
++ +++

GVHD的预防措施
MTX CSA 强的松 FK506

Campath抗体

单抗去除

药物预防
GVHD

T细胞去除 T 细胞 CD34+纯化 物理法分离 T细胞

急性GVHD的治疗
1、首选糖皮质激素:一般采用1~2mg/kg.d-1的甲
基强的松龙。

2、单克隆抗体:OKT3、抗CD25单抗、抗TNF抗
体等

3、其它:如ATG、MMF

慢性GVHD的治疗
1、环孢菌素(CSA)、FK506和强的松 2、反应停 3、补骨脂素+紫外线(PUVA) 4、Etretinate(合成的维生素A的衍生物)

5、低剂量的全淋巴照射
6、MMF 2g/d

移植后感染
保护性隔离 洗手

无菌饮食
免疫球蛋白输注

戴口罩手套
减少

胃肠道除菌 减少

减少
损伤的组织

机体感染
留置导管

细菌
温和链球菌特别凶险

真菌
念珠菌和曲菌最常见

病毒
CMV 单纯疱疹病毒ⅠⅡ型 带状疱疹病毒 腺病毒BK

肝静脉闭塞病(VOD)
典型的临床表现: 1、不能解释的体重增加 2、黄疸 3、右上腹痛 4、腹水

诊断依据: 1、肝血流反向流动;

2、肝嵌合压高;
3、血浆纤溶酶原激活抑制物—1升高;

4、确诊依靠肝活检。

VOD的治疗
生存率为 91% 和77%

支持治疗为主

1、tPA和肝素有 效率仅为 30%~40%
2、Defibrotide 有效为42%

VOD

3、AT-Ⅲ

轻、中度
可自行缓解,不产 生门脉高压、食道 静脉曲张

重度(25%—30%)
常产生急性肝功能衰 竭、凝血病、肝性脑 病、肝肾综合征、 MOSF

VOD的预防
? 1、熊去氧胆酸
? 2、肝素

疾病复发后的治疗
放、化疗 有效率 CML:60~70% AML:15.4~29% ALL:0~18.2%

复发

DLI

诱导 GVHD:42~60%

二次移植

全血减少:18.6~34%

肺部并发症

感染性

药物性 (卡氮芥)

出血性

特发性

细菌性 真菌性 病毒性 (CMV—IP常见, 抗病毒治疗有效)

迅速大剂量的糖皮质激素治疗有效

其它并发症
心脏:约2%,为致死性的。CTX可能与心力衰竭有关 神经系统:不常见,与感染和使用更昔洛韦有关或CTX有关

出血性膀胱炎:CTX、BK腺病毒
内分泌系统:不育、儿童发育迟缓、甲状腺功能低下 白内障:与TBI有关 移植相关TTP和溶血综合征:与使用环孢菌素有关 继发性肿瘤 :较正常人风险增加。

疾病复发
一、自体移植高于异基因移植 二、复发多发生在移植后2年之内

三、复发后治愈的可能性很小

其它非恶性血液系统疾病及非血液系 统疾病造血细胞移植
一、实体瘤 二、范可尼贫血 三、海洋性贫血 四、镰刀形细胞贫血 五、免疫缺陷综合征和遗传性代谢病 六、自身免疫性疾病











异基因/同基因移植
严重再生障碍性贫血

慢性粒细胞白血病
急性髓性白血病

急性淋巴细胞性白血病

其它恶性疾病,如:骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等。

其它严重疾病, 如:严重地中海贫血、严重自身免疫
性疾病等。

自 体 移 植
恶性淋巴瘤
急性白血病

多发性骨髓瘤
严重自身免疫性疾病 某些实体瘤

恶性血液病HSCT后5年生存率(%)
疾病 CML CP AP BC CLL MDS AML CR1 CR2
55~60

ALL MM CR1CR2 50 40 40 30 30 35

首次复发/二次缓解

NHL

HD

异基因移植 70 40 15 自体移植

50

45

40 30

40 40

40

50

50

净化 病区 探视 走廊



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