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对美国FDA两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读与点评 —— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略


对美国 FDA 推荐的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读与点评
—— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
谢沐 风 上 海张衡路 1500 号

(上 海市食品药品 检验所

201203 )

摘要:美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于 2006 年推出了两 个仿制药研发模板:原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读 和厘清其中的杂质控制策略,为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。 关键词:FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读

自 2013 年 11 月和 2015 年 5 月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关 物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后,收到大量同仁 来电来函。 在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿 制药杂质控制策略 ” 时,本人想到:美国食品药品监督管理局 (FDA) 属下的药品审评中心 (CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于 2006 年推出的两个仿制药研发模板:原料药+速释 口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂[3]。 两模板十分经典、 历经 9 年未有大的调整 和更改。 经过细致阅读和理解,此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一 辙、相辅相成。由此,想到撰写一篇读书心得,力争通过具体案例让众人能更精准地、更科 学地认知与接受这些观点。

1

1. 缓控释制剂 该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形,即没有可参照的、公开的质量标准。只能 通过测定原研制剂样品结果来推断。 1.1 杂质来源与特性
表 1 杂质来源与特性 杂质 与原研制剂 的关系 来 源 与 特 性 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物; 在临床上无安全性问题; 原料药制成 0 天制剂和 0 天制剂在货架期内均有所增加 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质 氧化生成的降解杂质; 原料药制成 0 天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加 工艺杂质 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓 结构式 测定法

A

共有



准确法

B C D

共有 共有 共有

需 需 需

准确法 准确法 准确法

E

共有



准确法

F 单杂

共有 因含量较小、 无需关注归属

需 无需

准确法 笼统法

1.2

杂质测定结果汇总与解析

2

表 2 杂质测定结果汇总与解析 原研制剂 杂 质 近效期 样品测定 结果 仿制原料药 制订质 量标准 0 天样品 制订依据 测定结果 根据该杂质在 制剂效期内增 加量和制剂限 度反推后酌情 制订 遵循 ICH 原料 药质控限 同上 同上 同制剂, 并未提 高限度 根据近效期原 研制剂样品测 定结果 遵循 ICH 原料 药鉴定限 根据自我样品 测定结果酌情 制订 放行标准 加速试验 12 周 长期试验 12 月 质量标准 制订依据 由于在稳定性考核中有增 加,故放宽至 2.5%;虽含量 和限度值均比原研制剂高、 但该杂质无安全性问题,故 完全可行 已在原料药中控制,故制剂 质量标准中无需再控制 同上 同上 根据近效期原研制剂样品测 定结果制订 已在原料药中控制,故制剂 质量标准中无需再控制 遵循 ICH 制剂鉴定限
【4】

仿制制剂 稳定性试验样品 货架期样品

测定结果

【1】

A

1.5%

0.20%

0.5%

0.8%

1.5%

增加 1.2%,所有 样品测定结果 ≤2.0%

增加 0.5%,所 有样品测定结 果≤1.3%

2.5%

B C D E

0.01% 0.07% ≤0.02% 1.0%

0.10% 0.09% 0.11% 0.30%

0.15% 0.15% 0.15% 1.0%

同原料药 同原料药 同原料药 0.4%

无需制订 无需制订 无需制订 1.0%

未变化 未变化 未变化 未变化、 所有样品 测定结果≤0.4%

未变化 未变化 未变化 未变化、 所有样 品测定结果 【 】 ≤0.25% 2 未变化 所有样品测定 结果≤0.08%

无需制订 无需制订 无需制订 1.0%

F

0.50%

0.30%

0.50%

同原料药

无需制订

未变化 所有样品测定结 【 】 果≤0.09% 3

无需制订

单杂

≤0.05%

≤0.07%

0.10%

0.07%

0.2%

0.2%

总杂

3.7%

1.4%

2.0%

1.5%

2.5%

增加≤1.4%, 所有 增加≤0.5%,所 样品测定结果 有样品测定结 ≤2.8% 果≤2.0%

3.5%

由于杂质 A 在货架期内增加 约 1.0%,故放宽至 3.5%, 但依然未超出原研制剂含量

3

1.3

对上表的注解 1) 应为 0 天样品。 2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。 3) 较原料药 0.07%增加了 0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。 4) 根据主成分每日最大摄入量为 64mg,遵循 ICH 规定,原料药鉴定限和质控限分别对 应 0.10%和 0.15%;制剂鉴定限对应 0.2%。

1.4

对杂质测定结果、控制策略的解读

1.4.1 原研制剂 杂质含量 3.7%,扣除 A~F 这些已知杂质后尚约 0.6%,为原研制剂特有杂质,不在研究 范围、故未列出。 杂质 B 和 D 含量小于 0.05%、无需积分;但为对应仿制品,还是予以了测定、并给出了 0.01%和≤0.02%测得值。 1.4.2 仿制原料药 所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。 杂质 B、C、D 之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定,盖因采用笼统法测定时 结果大于 0.07%,含量已接近、甚至有超过鉴定限 0.10%的可能,故此时必须采用准确法测 定;该处理十分科学,没有像国内目前所采取的通常作法:所有报告限以上杂质均采用准确 法测定,费时费力、劳民伤财。同时,这三个杂质含量均远大于原研制剂,但均小于原料药 质控限,完全可以,无必要做到比原研制剂少;该处理也十分恰当,没有像目前国内对杂质 的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少,这是一种极为错误的认知、将导致合 成工作的劳民伤财和无功而返。 杂质 F,由于仿制原料药中的含量已大于质控限,故仅采用保留时间定位法鉴别与原研 制剂为同一杂质略显不足(其他共有杂质可以) ,此时应采用 “二极管阵列检测器”或“质谱” 予以深度鉴别验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。 1.4.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F,因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会 在制剂中增加,故无需关注,在制剂质量标准中也无需制订。 1.4.4 其他 供试品溶液浓度为 2mg/ml,自身对照溶液浓度为 0.01mg/ml,系 0.5%自身对照、而非 目前国内流行的 0.02%~0.01%自身对照。以此设定的 Y 轴比例,使得观察视野设臵得当、
4

合理。否则,视野被过度放大,进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定:自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不得过 10%,可见发达国家 对杂质测定结果的准确度要求很低;而我国、为了追求准确测定,做了大量“精益求精”工作, 这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证该杂质峰与主成分峰的分离度,未再采用其 他杂质,盖因杂质 B 与主成分峰离得最近(各杂质与主成分峰相对保留时间依次为:杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、杂质 F/2.55) ,只要该杂质 峰与主成分峰分离,其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。 由于杂质 B、C、D 和 F 采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算,故质量 标准中明确了色谱柱型号(Symtrex C18,5 ?m,250 mm × 4.6 mm)以便重现,准确定位、 予以扣除。

2. 速释制剂 该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形,即存在可参照的、公开的质量标准,但即 便如此也应检测原研制剂样品,因“仿产品不是仿标准[4]”,随后根据测定结果综合决断。但 不知为何、模板中却没有检测,是一缺陷。 2.1 杂质来源与特性
表 3 杂质来源与特性

杂质 RC-1 RC-2

与原研制剂 的关系 特有 共有

来 源 与 特 性 仿制原料药的工艺杂质 工艺杂质、还为光照产生的降解杂质; 在原料药制成 0 天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加 工艺杂质、还为光照产生的降解杂质; 在原料药制成 0 天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加 未鉴定的笼统杂质

是否需 知晓结构式 需 需

测定法 准确法 准确法

RC-3

共有 因含量较小、 无需关注归属



准确法

单杂

无需

笼统法

2.2

杂质测定结果汇总与解析

5

表 4 杂质测定结果汇总与解析 USP] 杂 质 原料药 制剂 测定结果 仿制原料药 0 天样品 质量 标准 制订依据 测定结果 遵循 ICH 原料药质控限 加速试验 12 周 长期试验 12 月 质量标准 未针对性 制订 无变化趋势、结 果 0.1~0.2% 无变化趋势、结 果 0.1~0.2% 无变化趋势、结果 0.1~0.2% 无变化趋势、结果 0.1~0.2% 制订依据 仿制制剂 稳定性试验样品 货架期样品

RC-1

未规定

未规定

<0.05%

0.15%

<0.05%

RC-2

0.25%

0.5%

<0.05%

0.25%

参照 USP

0.2%

0.5%

参照 USP

RC-3

0.25%

0.5%

0.10%

0.25%

参照 USP

0.2%

0.5%

参照 USP

单杂

0.1%

0.2%

≤0.05%

0.10%

遵循 ICH 原料 药鉴定限

均值 0.1%,波 动范围 【 】 0.05~0.15% 2

无变化趋势、结 果 0.05~0.1%

无变化趋势、结果 0.05~0.15%

0.2%

遵循 ICH 【 】 制剂鉴定限 1

总杂

0.75%

未规定

0.30%

0.75%

参照 USP

0.65%

有增加趋势,测 定结果均值 0.7%,范围 0.5~0.8%

无增加趋势,测定结果 均值<0.3%,范围< 0.3%

1.5%

参照 USP

降解 杂质 总量

-

1.5%

6

2.3

对上表的注解 1)根据主成分每日最大摄入量 10~100mg,遵循 ICH 规定,原料药鉴定限和质控限分 别对应 0.10%和 0.15%;制剂鉴定限和质控限对应 0.2%和 0.5%。

2.4

对杂质测定结果、控制策略的解读

2.4.1 仿制原料药 单杂限度未参照 USP 的 0.1%限度值,而是遵循 ICH、提高至鉴定限 0.10%。 2.4.2 仿制制剂 原料药制成 0 天制剂时,单杂含量虽有所增加——即存在新增降解杂质,但笼统法测定 结果均未超出 0.15%、小于鉴定限 0.2%,故无需研究[5]。 由于制剂质量标准仅关注降解杂质,故 USP 仅针对性地限定了降解杂质;且从主成分 结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团,故均按一般杂质控制即可;我公司 在制订质量标准时提高至对所有杂质。 加速试验 3 个月、虽然杂质总量有所增加,但仍未超出质量标准设定的限度值 1.5%, 故认为该实验与长期试验 12 个月(没有任何增加趋势)相比有过度嫌疑,所以无需关注和 研究那些增加的杂质。同时,根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信:在这 种包装下、将效期暂定为 2 年合情合理、有根有据,这也与加速试验 3 个月相当于长期试验 2 年的观点一致[6]。原文描述如下: Three months of accelerated stability data studies indicates that all monitored attributes of the drug product fall well within the proposed stability specifications. Comparison of accelerated (3 months) and room temperature (12 months) stability data suggests that the observed trends are overestimated by the accelerated stability studies. A tentative 2 year expiration dating period is proposed, which will The tentative 2 years

be confirmed by real-time room temperature stability data.

expiration dating period at room temperature reflects the recommended storage conditions specified in the labeling: “Store at controlled room temperature, 20 -25° C (68-77°F). Protect from Light”. 同时, 在上市后稳定性考核承诺书中我们申明: 将继续进行长达 3 年的长期稳定性考核, 随后根据结果再酌情确定效期。

3. 讨论 3.1 对 ICH 概念的解读 鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限(Qualification Threshold、也称“界
7

定限”)系指采用准确法测定结果与其比较。笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法; 准确法测定系指杂质对照品法或主成分 +相对校正因子法。只有当笼统法测定结果接近鉴定 限时才有必要考虑采用准确法测定。 含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质、且结构式中不具备基因毒性杂质官能团,在临 床上就不会带来任何安全性问题。故在该限度内的杂质,含量多寡没有可比性。 ICH 设定的原料药报告限为 0.05%, 即小于该含量的杂质峰根本无需关注、 即可不积分。 3.2 由 ICH 在制订鉴定限时的差异性所想到的 ICH 规定原料药为 0.10%、制剂却放宽至 0.2%。恕本人臆断:此处颇有“厚此薄彼”之 嫌疑——发达国家早已不做原料药, 均是从发展中国家外购所得。 因此、 我国药审中心(CDE) 在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度,在不具备基因毒性杂质官 能团的前提下,采用笼统法测定不超过制剂鉴定限(通常为 0.2%)也应是完全可以的,因 临床上不会使用原料药。 3.3 对效期的要求 现今,各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高了“门槛” ,效期就是其中的重要一项 [7]: 要求不得短于原研制剂。为此,申报单位需证明:(1)共有的降解杂质,在加速试验中的降解 速度不快于原研制剂;或(2)仿制制剂在设定的效期所对应的长期实验中杂质含量符合规定。 3.4 对强破坏试验的解析(在缓控释制剂模板中)
表 5 模板中的强破坏试验表

表格中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、 仅产生约 5-15%杂质量”, 盖因即便破坏剧烈, 只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中、验证主成分峰纯度良好即可。同时,文中也未探 求“除降解杂质 A 和 E 以外的其他降解杂质”,因为这些杂质在实际样品中一般均不会存在。 3.5 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析(在缓控释制剂模板中)
表6 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析

8

表格中并未给出最小定量限和最小检出限的具体数值, 而是分别给出了“相当于供试品溶 液浓度的 0.05%和 0.02%”,这充分说明:验证最小定量限和最小检出限的目的是推断供试 品溶液浓度、这一点在本人的“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”文中有详尽阐述。 3.6 色谱条件的优化(在速释制剂模板中) 采用 USP 分析方法、RC-1 与 RC-2 分离不佳,由于 RC-1 为仿制品中特有杂质、RC-2 为两者共有的降解杂质,皆须准确测定,故对色谱条件进行了优化。除非两杂质均为“不增 加的、一般性未鉴定杂质” ,即便分离不佳、计算不准确,但考虑到该“误判”是对自身的严 格要求、也是完全可以的,即无需追求色谱条件的“完美” 。该认知对于国内研发也很适用。 采用两法分别测定了原料药和制剂,结果如下:
表 7 原料药测定结果比较

由于 USP 方法中两杂质未能完全分离,故 RC-1 无法测定、方法不适用;RC-2 含量 0.08%,因两杂质峰重合、结果错误偏高;采用新方法测定,则两杂质均<0.05%了。
表 8 制剂测定结果比较

结果无差异。 3.7 原料药与各辅料的相容性试验(在速释制剂模板中)
表 9 原料药与各辅料的相容性试验结果

9

经查阅相关资料,知晓了原研制剂所使用的辅料种类,研发时予以了遵循,并将主成分 与每一辅料均分别按 1:100 质量比配制成混合样品,在 50℃和 75%RH 条件下放臵 3 周,结 果两主要杂质 RC-2 和 RC-3 均未有变化,故这些辅料与主成分相容性均良好。 3.8 对溶出度试验方法的更改(在速释制剂模板中) 文中有这样一句话: The product specification includes a different dissolution medium than is used in the USP monograph。译为:本公司制订的质量标准中溶出度试 验所采用的介质与 USP 不同。 由此推断:USP 使用的一定是没有区分力的快速释放介质 1.0-1.2,而研制单位使用了 释放较为缓慢的 4.5 介质,更具区分力、更能反映出原研制剂内在是优良品质、更适合仿制 制剂开发时的评价。 该更改十分科学合理,与本人撰写的相关文章[8,9]同出一辙。
图 1 原研制剂于桨板法/50 转、在 pH 值 1.2、4.5 和 6.8 介质中的溶出曲线

3.9

类似文献 在《美国仿制药申报最新要求和案例分析》[10]一书中的“第五篇 FDA 对药物杂质的控

制要求”中的“第一章 原料药与制剂中的有机杂质”也有相关阐述和具体案例的剖析解读, 也是十分具有借鉴意义,推荐阅读。
10

同时,该书中的“第二篇

质量综合概要(QOS)撰写案例分析”中的“第三章 QOS

制剂部分”中的部分内容为以上两模板的部分中文译文。

4. 呼吁 —— “杂质过度要求与研究应休矣” 自 2008 年我国药物研发界与品质评价界“拉开杂质研究大幕”已 7 年多,时至今日不 仅已趋于一种窘境、甚至出现一种了“走火入魔”的自恋专业境界;各研发机构都乐此不疲: 比拼“哪家单位杂质研究得多(因为被要求`潜在' 、就要`充分发挥想象力' ) ” ,导致陷入 了一种“病态” 、导致有的人只好“屈辱地去研究” 。在这种思潮的驱使下,合成人员与分析 人员既成为了“受益者” 、也成为了“受害者” ,而制剂人员大多偏安一隅、愈发被藐视。 制药行业需多学科 “协同作战” , 产业链极其漫长: 药化合成→药物分析→工业药剂学 (这 是本行业作为高科技行业的核心所在) →药物分析→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患 者的临床有效性(这是终点) 。部分合成与分析专业人员片面强调杂质,是未能充分理解整个 产业链的系统性与逻辑性,如此就会造成“以偏概全、断章取义”的专业思维 [11],做了大量 无用功去研究杂质,而结果对于临床而言没有任何意义和价值。 可喜的是:官方的一些有识之士已意识到,并发出了振聋发聩的“声音” 。2013 年 5 月, 国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要 [12]” ,其中明确提出:药品质 量标准的关键在于临床,标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制;过去我们忽略了临床 药学评价,今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会 和经济因素,应科学合理、不宜过度追求高指标,科学的标准不一定都是高精尖的,还应当 从药物经济学角度予以客观考虑……。这是官方近些年首次旗臶鲜明地阐述出杂质研究的适 度性,不禁令人拍手叫好。 无独有偶:历经 2 年多筹备、万众期待的美国 FDA 药品审评与研究中心(CDER)属下的 药品质量办公室(OPQ)于 2014 年 10 月正式成立,该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾 多次撰文指出,新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变,即过去的质量标准是和数据 连在一起,而不是和病人连在一起。今后,质量高不高,不是看标准高不高,而是看对病人 的效果”[13]。 以上信息无不传递出:任何检测指标限度的设定不能单纯为了数据“理想、好看” ,还应 与临床应用性有机地结合起来; 所有临床前的药学研究均应与临床疗效密切结合、 融为一体, 只有这样才能使研发工作变得生机盎然、充满活力。 最后,希冀业内同仁们能客观认知杂质研究与评价的“度” ,切勿本末倒臵、背道而驰; 同时,也祈盼国家层面的专家和学者能够制订出客观合理的技术要求与质量评价体系,从而
11

引导企业开展理性、富有针对性的研究;并且各药检机构应多考虑研发与生产的实际情形、 多探求原研制剂内在品质, 尽可能地制订出一针见血、 切中要害的质量控制策略与标准要求, 以此来撬动和推动企业进行深入研发与建立起严谨的质量生产控制体系,从而保障批批样品 质量的均一性与稳定性。

5. 结语 多年来,我国早已成为“原料药的巨人、制剂的矮子” ,合成高手比比皆是、数不胜数, 而制剂高手却是寥若晨星、凤毛麟角,这种局面的改变唯有依靠国家层面意识到制剂的重要 性方可。 衷心希望吾国仿制制剂能在质量上尽快匹敌原研制剂[14],使广大民众也能使用上价廉物 美、有效安全的国产仿制制剂[15],并力争为我国困难重重的“医改”提供最强有力的“药物 支持” ! 让我们共同打开一扇“窗” ,让新鲜的空气扑面而来吧!

参考文献
1. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11), 1174-1183. 2. 谢沐风. 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2015, 46(5), 538-546. 3. 网址链接: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro ved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm 路径:http://www.fda.gov → FDA Organization → Office of Medical Products and Tobacco → Center for Drug Evaluation and Research → CDER Offices and Divisions → Office of Generic Drugs → Generic Drugs: Information for Industry → ANDA Forms & Submission Requirements → Question based Review (QbR) for Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA) → 网页显示 “Question-Based Review for CMC Evaluations of ANDAs”主题。在 ● Model Quality Overall Summaries ○ for an extended release capsule (PDF - 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 4. 吕东 申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项 摘自国家食品药品监督管理局药品 审评中心网站(www.cde.org.cn → 电子刊物 → 20030923 网址:http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1382) 5. 黄晓龙. 从 ICH 的指导原则谈非特定杂质的控制 国家食品药品监督管理局药品审评中心网站 (www.cde.org.cn → 电子刊物 → 20061211 网址: http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=311390). 6. 戴申、孔艳、康泓等编著. 药品申报和审批实用手册. 中国医药科技出版社 2001 年第 1 版 第 111 页.
12

7. FDA 重申仿制药稳定性试验规定 医药经济报 2013 年 10 月 28 日 A06 版 网址: http://web.yyjjb.com:8080/html/2013-10/28/content_200757.htm。原文:ANDAs 主要涉及的是 要表明仿制药产品与创新产品(也被称为参考目录药物,RLD)具有等同性。这种等同性除包括生 物等效性(BE)试验以外,还包括稳定性试验,以表明仿制药产品的稳定性(也就是随着时间的推 移,保持其疗效和特性的能力)与 RLD 等同。 8. 谢沐风. 如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准. 中国医药工业杂志, 2012, 43(3), A23-A32. 9. 谢沐风. 具有区分力的溶出曲线. 中国医药工业杂志, 2014, 45(7), 687-689. 10. 马小波、江德元主编,刘颖副主编. 美国仿制药申报最新要求和案例分析 世界姐图书出版公司 2011 年 9 月第 1 版。购买网址: http://train.sfdaied.org/book_cd/book_cd/product.asp?ProductType=2&Keyword=&TypeNa me=药品研发&page=2. 11. 国家食品药品监督管理局药品审评中心网站 → 信息公开 → 审评概述 → 卡培他滨片剂审评概 述。摘录如下:三家企业的工艺研究和验证比较全面,达到或接近生产规模;质量控制研究比较全 面,方法的筛选与验证比较充分,申报的注册标准与最新版的国外药典收载的同品种标准及相关指 导原则一致,质量与进口原研发厂的产品基本一致,有一家企业的产品纯度甚至优于进口原研发厂 产品。网址:http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=38 12. 国家药典委员会网站,附件:国家药品标准工作研讨会议纪要 网址: http://www.chp.org.cn/cms/newscenter/attachments/000113.html. 13. FDA 药品质量办公室正式成立、华人担任副主任 摘自“生物谷网站” 网址: http://www.bioon.com/trends/news/604699.shtml. 14. 药企“贿赂门”背后的反思 《医药战略》杂志 2014 年 5 月刊.

15. 印度仿制药:穷人的福音 + 药企的死敌. 网址: http://view.news.qq.com/zt2013/ydfzy/index.htm.

13



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