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造血干细胞移植新进展


造血干细胞移植新进展 造血干细胞移植新进展 造血干细胞移植治疗疾病的机制 以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞 替代:重建造血和免疫功能 免疫机制:移植物抗肿瘤效应(GVT) 适应症 血液系统恶性肿瘤: CML ALL AML MDS NHL HD MM 血液系统非恶性肿瘤: AA Fanconi 贫血 地中海贫血 PNH 遗传性疾病:重症联合免疫缺陷 先天性代谢异常 实体瘤:乳腺癌 卵巢癌 小细胞肺癌 自身免疫性疾病: SLE 类风湿性关节炎 多发性硬化 HLA 配型技术和造血干细胞移植 HLA 的血清学配型(1998 年前) HLA 的基因学配型(1998 年以后) 血清学配型相合的患者仍有 30%基因学配型不相合 HLA-Ⅰ类基因不合和移植物排斥有关 HLA-Ⅱ类基因不相合和 GVHD 有关多个 HLA-Ⅰ类位点不相合及 HLA-Ⅰ、Ⅱ位点都有不合的异基 因造血干细胞移植患者长期生存率明显下降 造血干细胞的采集、 造血干细胞的采集、处理和输注 一、异基因骨髓移植 采髓 麻醉:连硬或全麻 位置:髂后上棘 总量:10-20ml/kg 有核细胞数:2-3×108/kg CD34+细胞数:2×106/kg CFU-GM:2×105/kg 输髓 复核有核细胞数、CD34+细胞数、CFU-GM 细菌学、病毒学检查 输髓一般在 24 小时内进行 注意监测病人生命体征变化 鱼精蛋白中和肝素 供受者 ABO 血型不相合骨髓的处理 供受者 ABO 血型次要不相合的处理 测定供髓者凝集素效价,以决定是否去除供髓中的血浆 供受者 ABO 血型主要不相合骨髓的处理 去除供髓中的红细胞 重力离心沉降法 血细胞分离机 对受者进行血浆置换 供受者 ABO 血型主次要均不合骨髓的处理 同时采取上述两种方法 二、异基因外周血造血干细胞的动员和分离 动员方案: G-CSF:10μg/kg/d 采集时间:应用 G-CSF 后 4-5 天 采集仪器:血细胞分离机 采集细胞数要求 有核细胞数>6-8×108/kg CD34+细胞数>2×106/kg CFU-GM>2×105/kg 自体外周血干细胞移植的动员、 三、自体外周血干细胞移植的动员、分离和净化 动员方案: 化疗+G-CSF 采集时间、仪器、采集细胞要求同异基因外周血干细胞移植 冻存 净化 CD34+细胞分选 单克隆抗体,如美罗华(抗 CD20) 药物,如 4-HC 脐血采集、 四、脐血采集、处理和保存

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造血干细胞移植新进展 脐血来自正常足月分娩胎儿的脐带和胎盘 分离脐血单个核细胞 加适量冻存保护剂 计算机程控速率(1℃/min)降至-80℃ 置-196℃液氮长期保存 造血重建的植入证据 造血重建的植入证据的常规方法 红细胞抗原 ABO、Rh 等血型抗原 白细胞抗原 HLA-ⅠⅡⅢ类抗原 红细胞和白细胞同功酶 免疫球蛋白 同种异型免疫球蛋白谱测定 细胞遗传学分析 供受者性别不同可行性染色体检测 造血重建的植入证据的分子遗传学分析 限制性片段长度多态性分析(RFLP) PCR 指纹图 特异的分子探针杂交 短串联重复序列多态性分析——目前最先进最可靠的造血干细胞移植植入检测方法 造血干细胞移植并发症的预防及治疗 造血干细胞移植的主要并发症 感染 出血性膀胱炎 肝静脉闭塞症(VOD) 移植物抗宿主病(GVHD) aGVHD cGVHD 植入失败 全环境保护( 全环境保护(total environment protection,TEP) , ) 目的:尽量减少患者体内致病菌的负荷,以使 BMT 中感染的发生率降到最低程度 措施:口服不吸收抗生素 皮肤清洁消毒和眼、鼻、耳、口腔、脐、阴道等部位 的消毒 进无菌饮食 住空气层流病房(LAFR) 各种病原体感染的防治 病毒感染的防治: 更昔洛韦或无环鸟苷,大剂量免疫球蛋白 CMV 引起的间质性肺炎:更昔洛韦加免疫球蛋白 细菌感染的防治 预防性应用抗生素 集落剌激因子促进粒细胞恢复 治疗:联合足量应用广谱抗生素,根据细菌培养药敏结果调整抗生素 霉菌感染的防治 氟康唑或制霉菌素片 治疗:二性霉素 B、大扶康 巨细胞病毒(CMV)感染的防治 巨细胞病毒感染是异基因骨髓移植病人死亡的主要原因之一 CMV 感染的临床症状缺乏特异性,诊断主要依靠实验室检查 实验室检查 找包涵体和组织培养 CMV 抗体 定性 PCR 方法检测 CMV-DNA CMV-PP65 抗原测定 治疗 更昔洛韦 磷甲酸钠 出血性膀胱炎 病因:环磷酰胺(CY)、马利兰、病毒、放射性损伤 预防:超量补液、间断利尿、碱化尿液、mesna 出血性膀胱炎临床分级 1 级:镜下血尿 2 级:肉眼血尿 2/5

造血干细胞移植新进展 3 级:肉眼血尿伴血块 4 级:肉眼血尿伴泌尿系梗阻 治疗:前列腺素制剂 机制:使膀胱粘膜及粘膜下血管收缩,并可抑制血小板聚集,减少血块形成 肝静脉阻塞病( 肝静脉阻塞病(VOD) ) 定义:肝内小静脉阻塞肝细胞和肝血管损伤而致的移植相关并发症,发生率 4-53% 发病机制:谷胱甘肽的清除、炎症介质、凝血机制、纤溶机制 临床表现:黄疸、肝脏疼痛性肿大、进行性腹水和体重增加 肝静脉阻塞病(VOD)预防 避免在 ALT 升高的基础上行 BMT 肝素 前列腺素 熊去氧胆酸 谷胱甘肽前体 N-乙酰谷氨酸 左旋谷酰胺 治疗 加强护肝治疗 严格控制液体入量 适当利尿 白蛋白提高胶体渗透压 GVHD 概述 发生率及后果 HLA 相合的亲缘异基因造血干细胞移植 30%-60% HLA 相合的无关供者异基因造血干细胞移植:40%-90% 与 aGVHD 直接或间接有关的移植相关死亡率高达 50% 在长期存活的病人中,仍有 60%-80%发生 cGVHD 分类 移植后 100 天内发生的 GVHD 称 aGVHD 移植后 100 天后发生的 GVHD 称 cGVHD aGVHD 的预防 增加 HLA 配型的精确程度 药物:经典方法:CsA+MTX GVHD 预防的新药:MMF, FK-506, ATG T 细胞去除术 体外去 T,如:CD34+细胞纯化 体内去 T,如:自杀基因导入 选择性去 T,如去除 CD8+亚群 共刺激通路阻滞 aGVHD 的治疗 甲基强的松龙 调整 CsA 剂量,使其血药浓度维持在较高水平 全环境保护 抗感染治疗 支持治疗 二线药物: MMF、 ATG、抗 CD3 单抗、FK-506 cGVHD 的防治 预防:没有特异性预防方法 最有效的 cGVHD 的预防方法是有效预防 aGVHD,并尽可能减轻 aGVHD 的发病程度 治疗:交替应用 CsA 及糖皮质激素,必要时加用 CTX、硫唑嘌呤 胎盘球蛋白对 cGVHD 有一定治疗作用 反应停、青霉胺对 cGVHD,特别是皮肤型的 cGVHD 有一定疗效 MMF 对难治性 cGVHD 有一定疗效,是治疗 cGVHD 一种有前途的新药 植入失败的诊断 植入失败分原发植入失败和继发植入失败两种 原发植入失败:在移植后存活超过 28 天的病人在死亡时或第二次移植前,不能达到中性粒细胞绝对 值>0.5×109/L。 继发植入失败:植入后,中性粒细胞绝对值又降到 0.5×109 /L 以下 植入失败的影响因素 HLA 位点 移植物造血干细胞的质和量

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造血干细胞移植新进展 移植物去 T 细胞 造血微环境 预处理方案 移植前多次输血 骨髓纤维化,脾肿大影响归巢 移植并发症:CMV,EBV,GVHD 植入失败的治疗 细胞因子:GM-CSF、G-CSF 二次移植:自体移植、异基因移植、非亲缘异基因骨髓移植、Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW) HLA 单倍体相合造血干细胞移植的评价 单倍体骨髓移植对于未能找到 HLA 相合的同胞供者的病人而言是一个可行的选择 尽管临床经验有限,最近的数据还是令人鼓舞的 大剂量 CD34+细胞可使移植物快速植入,在一些 T 细胞去除的移植中,NK 介导的 GVL 效应可能存 在,使复发率下降 移植后感染并发症仍是单倍体造血干细胞移植尚未克服的主要的障碍,最有希望的是过继细胞免疫治 疗 非去髓性造血干细胞移植 非去髓性预处理的提出 以往

?移植前超大剂量放化疗对预防移植物排斥是必需的 ?移植前高强度放化疗使造血干细胞移植仅限年龄较轻,一般情况较好的患者
最近

?高效免疫抑制剂氟哒拉宾(fludarabine)的使用 ? GVT 机理研究的加深 ?许多研究者开始探索强度较弱非去髓性预处理方案
非去髓性预处理方案的适应症--ASH

?NST 病例选择的总原则
移植物抗肿瘤效应敏感的肿瘤 必须在原发病进展前产生 GVL 效应

? NST 病例选择
处于缓解期的高危 AML 惰性肿瘤:CML 慢性期、低度恶性淋巴瘤

? 不适合 NST 的病例
原发病进展迅速,如:难治性急性白血病、CML 急变 对 GVL 不敏感,如:ALL、高度恶性淋巴瘤 非去髓性造血干细胞移植-----小结

?能保证供者造血干细胞的植入,产生 GVL 效应 ?对 GVL 敏感的肿瘤是一种潜在的、有效的治疗方法 ?降低了预处理方案相关死亡率,为年龄较大的病人、难以耐受强烈预处理的病人提供了异基因造血干细
胞移植的机会

?GVHD 发生率较高(50%左右) ,复发仍是主要问题 非去髓性造血干细胞移植-----未来展望 ?如何在减轻 GVHD 基础上加强 GVL 效应,进一步提高非去髓性造血细胞移植的疗效 ?进一步确定非去髓性造血干细胞移植的适应症 ?多中心的临床对照试验对传统预处理方案和非去髓性预处理方案的造 血干细胞移植的疗效进行比较
脐带血干细胞移植 脐带血的特性 来源丰富、采集方便,易得,无痛苦,无伤害 以实物方式储存,不会受到供者的拒绝 配型所需时间短 早期造血干细胞含量丰富 免疫系统处于原始阶段,GVHD 发生率低,可进行 HLA1-3 个位点不同的移植 各种病毒感染的机会少 脐带血干细胞移植——小结 脐带血移植是儿童造血干细胞移植的重要来源之一 脐带血移植对于找不到 HLA 相合的成人来说,也是一种可供选择的移植物来源 脐带血移植的影响因素 4/5

造血干细胞移植新进展 细胞数量、HLA 相合程度、病种、年龄 GVL 和 GVHD 的分离的新策略 过继性 T 细胞治疗的提出 DLI 可使部分患者获 CR,进一步证明了 GVL 效应的巨大潜力 CMV、HIV、EBV、黑色素瘤抗原特异性 T 细胞输注的临床试验已证实其安全性和有效性 已经建立过继 T 细胞治疗的原则 目前主要问题是有效分离抗肿瘤、抗宿主反应的抗原 过继输注 T 细胞的靶抗原 次要组织相容性抗原(mHAg) 肿瘤特异性抗原(PR3 WT-1) mHAg 的初步研究 Riddell 等对 38 个以前从来未报道的 mHAg 的特征进行了研究,发现有的 mHAg 仅在造血组织 中表达 从异基因造血干细胞患者体内分离 CD8+mHAg 特异性 T 细胞克隆 T 细胞克隆溶解患者造血系统来源的细胞,而不溶解患者的纤维母细胞 mHAg 的初步研究 Mutis 等进行了 mHAgs 特异性 T 细胞输注的临床研究 研究对象:异基因造血干细胞移植后复发的白血病患者 分离并过继输注供者 mHAgs 特异性 T 细胞 T 细胞克隆都转染了单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷酸自杀基因 初步的结果显示接受这种治疗的患者获 CR,而不增加 GVHD 的发生率 肿瘤特异性抗原 mHAg 的使用仅限于异基因造血干细胞移植的患者 一个可供选择的方法是鉴别和肿瘤表型相关的抗原,作为 T 细胞治疗的靶目标 肿瘤特异性抗原---蛋白激酶 3(PR3) PR3 是一种中性的丝氨酸蛋白激酶,主要在髓系分化的早幼粒阶段表达 PR3 在白血病祖细胞(特别是 CML)上表达,而在正常造血干细胞不表达 PR3 特异性 CD8+CTL 选择性溶解白血病原始细胞,但对正常细胞无明显影响 PR3 特异性 CD8+CTL 在正常人及未经治疗的 CML 患者外周血上检测不到,在异基因造血干细 胞移植或α-干扰素治疗的患者中能检测到,提示这些细胞在抗肿瘤免疫中起重要作用 肿瘤特异性抗原---Wilms 瘤抑制物(WT-1) 一种锌指转录因子,开始是作为一种肿瘤抑制基因在儿童 Wilms 瘤患者中发现 WT1 在大多数成人白血病细胞(包括 AML、CML、ALL)过分表达,WT1 高表达和预后不良 有关 白血病细胞 WT-1 表达比正常 CD34+细胞高 10 至 100 倍以上 WT-1 特异性 CD8+CTLs 溶解 CD34+白血病细胞而对正常 CD34+细胞无影响 NK 细胞异基因活性在 GVL 中的作用 供者 T 细胞的重要作用 促进植入 清除肿瘤细胞(GVL 效应) 促进免疫重建 介导 GVHD 效应的主要细胞] 去除移植物中的 T 细胞可明显减少 GVHD 的发生,但是,植入失败的发生率明显增加,免疫重建延 迟,白血病复发率增加 最近,Ruggeri 等在 HLA 单倍体相合造血干细胞移植的研究中发现 NK 细胞的异基因活性在 GVL 中 发挥重要作用 NK 细胞异基因活性在 GVL 中的作用 NK 细胞受体 KIR KIR(killer immunoglobulin – like receptor)杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR 识别经典的 HLA-Ⅰ类分子 在异基因造血干细胞移植过程中,当供受者之间 KIR 不相合时,供者产生异基因反应性 NK 细 胞克隆,发挥 GVL 效应 NK 细胞异基因活性在 GVL 中的作用--小结 NK 细胞的异基因反应性能产生显著的 GVL 效应,并能预防植入失败、GVHD 的发生 其对 AML 患者的影响尤为显著,5 年生存率 有 NK 细胞异基因活性:60% 无 NK 细胞异基因活性:5% KIR 不相合在 ALL GVL 效应中无明显作用

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