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单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例


中国组织工程研究 第 20 卷 第 28 期

2016–07–01 出版
www.CRTER.org

Chinese Journal of Tissue Engineering Research July 1, 2016 Vol.20, No.28

·研究原著·

单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例
蒋 曲,张红宾,杨 梨,罗 洪,苗 巧,邓雪梅(重庆医科大学附属第一医院血液科,重庆市 400016) 引用本文:蒋曲,张红宾,杨梨,罗洪,苗巧,邓雪梅. 单倍体造血干细胞移植治疗白血病 23 例[J].中国组织工程研究,2016, 20(28):4218-4225. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.017 文章快速阅读:
单倍体造血干细胞移植治疗白血病 23 例
(1)22 例获粒系重建,19 例获 巨核系重建; (2)急性移植物抗宿主病 7 例, 慢性移植物抗宿主病 4 例; (3)移植后 100 d 内移植相关死 亡率 22%(5/23); (4)移植后 100 d 至 2 年内无病 生存 14 例,2 例死亡,2 例复 发后仍在治疗中。

ORCID: 0000-0001-8517-7750(蒋曲)

单倍体相合异 基因造血干细 胞移植治疗 23 例白血病患者

移植物为经粒细胞 集落刺激因子动员 后采集的外周血造 血干细胞或联合骨 髓造血干细胞

单倍体造血 干细胞移植 是白血病患 者一种有效 的治疗方案

蒋曲,女,1990 年生, 四川省渠县人,汉族, 2014 年重庆医科大学毕 业, 硕士, 主要从事血液 病学方面的研究。 通讯作者: 张红宾, 副主 任医师, 重庆医科大学附 属第一医院血液内科, 重 庆市 400016
中图分类号:R394.2

文题释义: 造血干细胞移植后感染:移植后患者早期死亡主要因素之一。单倍体移植由于免疫抑制强,细胞免疫重 建延迟,发生严重感染风险可能会增加,混合感染可能性大,且感染不易控制。 移植物抗宿主反应:是一种特异的免疫现象,是移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不 相融性抗原受者的组织之间的反应。因此,移植物抗宿主病的发生必须具备以下条件:①移植物必须具 有免疫活性的淋巴细胞; ②宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性抗原; ③宿主必须无力对移植物 发动一个有效的免疫攻势。

文献标识码:B 文章编号:2095-4344 (2016)28-04218-08 稿件接受:2016-05-04

摘要
背景:异基因造血干细胞移植是根治白血病的有效方法之一。单倍体相合造血干细胞移植为无 HLA 相 合供者的患者提供一种重要选择。 目的:探讨单倍体造血干细胞移植治疗白血病的临床疗效及并发症。 方法:选择 2007 年 11 月至 2015 年 3 月行单倍体异基因造血干细胞移植的患者 23 例,其中急性淋巴 细胞白血病 4 例,急性髓系白血病 12 例,慢性粒细胞白血病 7 例。预处理方案Ⅰ:环己亚硝脲+阿糖 胞苷+白消安+环磷酰胺;预处理方案Ⅱ:环磷酰胺 +全身照射;预处理方案Ⅲ:氟达拉滨 +阿糖胞苷+ 白消安+环磷酰胺;预处理方案Ⅳ:白消安+环磷酰胺。给予抗胸腺细胞球蛋白、环孢素 A、吗替麦考 酚酯及短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病。移植后观察受者的造血重建、并发症以及预后情况。 结果与结论:①22 例获粒系重建,19 例获巨核系重建;②急性移植物抗宿主病 7 例,慢性移植物抗宿 主病 4 例;③移植后 100 d 内移植相关死亡率 22%(5/23),分别死于植入失败、脑出血、感染、急性移 植物抗宿主病;④移植后 100 d 至 2 年内无病生存 14 例,2 例死亡,分别死于移植物抗宿主病及真菌 感染、疾病复发及慢性移植物抗宿主病,2 例复发后仍在治疗中;⑤结果表明,单倍体造血干细胞移植 是白血病患者一种有效的治疗方案,值得进一步研究及总结。 关键词:

干细胞;移植;异基因造血干细胞移植;白血病;单倍体;移植物抗宿主病;国家自然科学基金
主题词:

造血干细胞移植;白血病;移植物抗宿主病;组织工程
基金资助:

重庆市科委自然科学基金(cstc2013jcyjA1007);国家自然科学基金(81502117)

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蒋曲,等. 单倍体造血干细胞移植治疗白血病 23 例
Jiang Qu, Master, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

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Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for leukemia in 23 cases
Jiang Qu, Zhang Hong-bin, Yang Li, Luo Hong, Miao Qiao, Deng Xue-mei (Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Abstract
BACKGROUND: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is one of the effective methods in the treatment of leukemia. The haploidentical HSCT is an option for the patients who need a HSCT without a human leukocyte antigen (HLA)-matched donor. OBJECTIVE: To study the clinical efficacy of HLA-haploidentical HSCT on leukemia and its complications. METHODS: A total of 23 patients (4 cases of acute lymphoblastic leukemia, 12 of acute myelogenous leukemia, and 7 of chronic granulocytic leukemia) who had been treated with HLA-haploidentical HSCT from November 2007 to March 2015 were enrolled. Conditioning regimen I was set as cyclohexyl nitrosourea+cytarabine+busulfan+cyclophosphamide; regimen II as cyclophosphamide+total body irradiation; regimen III as fludarabine+cytarabine+busulfan+cyclophosphamide; and regimen IV as busulfan+cyclophosphamide. Cyclosporin A, mycophenlate mofetil, antithymocyte globulin and methotrexate were used to prevent graft-versus-host disease (GVHD). Hematopoietic remodeling, complications and prognosis were observed in all patients undergoing HLA-haploidentical HSCT. RESULTS AND CONCLUSION: Of the 23 patients, 22 achieved reconstitution of the granulocyte series, and 19 achieved reconstruction of the megakaryocyte series. Additionally, there were 7 cases of acute GVHD and 4 of chronic GVHD. Transplant-related mortality was 22% (5/23) within 100 days post transplantation including graft failure, acute GVHD, intracranial hemorrhage and disseminated infections. There were 14 cases of disease-free survival from 100 days to 24 months post transplantation, 2 cases of death due to GVHD and fungal infection, or recurrence and chronic GVHD, and 2 cases of recurrence under treatment. These findings indicate that HLA-haploidentical HSCT is an effective approach for the treatment of patients with leukemia, which is worth further investigation in clinical practice. Subject headings: Hematopoietic Stem Cell Transplantation; Leukemia; Graft vs Host Disease; Tissue Engineering Funding: the Natural Science Foundation of Chongqing Municipal Science and Technology Committee in China, No. cstc2013jcyjA1007; the National Natural Science Foundation of China, No. 81502117 Cite this article: Jiang Q, Zhang HB, Yang L, Luo H, Miao Q, Deng XM. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for leukemia in 23 cases. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(28):4218-4225.

Corresponding author: Zhang Hong-bin, Associate chief physician, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

0 引言 Introduction
造 血 干 细 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是指对患者进行全身照射和(或) 全身化疗及免疫抑制预处理后,清除患者体内的异常细 胞,再将正常供者或自体的造血干细胞注入患者体内, 使之重建正常的造血和免疫功能,以达到治疗恶性疾病 目的的一种治疗技术。 异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation , Allo-HSCT)是根治白血病 的最重要手段之一,它使得越来越多的恶性血液病患 者得以治愈。根据供受者间有 /无亲缘关系可将异基因 造血干细胞移植分为亲缘相关的异基因造血干细胞移 植和非亲缘相关的异基因造血干细胞移植。根据供受 者间编码人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen , HLA) 的基因位点的相合程度又可将亲缘相关的造血 干细胞移植分为亲缘全相合异基因造血干细胞移植与 单倍体造血干细胞移植。中国接受异基因造血干细胞
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

移植的患者中,亲缘相关的造血干细胞移植约占 78.1% 。 造血干细胞移植发挥治疗作用的前提是造血干细 胞的成功植入。 HLA相合程度、 输注造血干细胞的数量、 预处理损伤骨髓基质的程度及移植物抗宿主病的发生 均影响造血干细胞的植入,从而影响移植相关死亡率。 由于 HLA 全相合同胞供者越来越难以寻觅和无关供者 诸多不确定因素,使得单倍体造血干细胞移植逐渐成为 一种新兴的移植模式。单倍体造血干细胞移植主要指供 受者间编码HLA-A,B,C,DR,DQ等位点的等位基因 中,至少有5个及以上的基因位点相合。亲代与子代间 HLA单倍相合的概率为100%,同胞间为50%,且亲缘 相关的造血干细胞移植供者依从性较高,意愿较强,不 受地域种族限制 ,使得单倍体造血干细胞移植更容易 开展。重庆医科大学附属第一医院自 2007 年 11 月至 2015 年 3 月对 23 例白血病患者进行了单倍体相合异基 因造血干细胞移植,现将治疗情况报道如下。
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[2] [1]

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1.1 1.2 1.3

对象和方法 Subjects and methods
设计 临床疗效观察。 病例来自2007年 11月至2015年3 月 时间及地点 对象 受者情况 23例白血病患者进行了单倍体相合

血造血干细胞,外周血造血干细胞采集物不作处理,即 刻静脉回输给患者。单个核细胞总数均大于 (6-8)×10 /kg( 患者 ) , CD34 细胞大于 (2-4)×10 /kg( 患 者) 。 1.4.3 移植物抗宿主病的预防 采用抗胸腺细胞球蛋 白(ATG)、环孢素A(CsA)、霉酚酸酯(MMF)及短程甲氨 蝶呤(MTX)。抗胸腺细胞球蛋白10 mg/kg,分3 d使用。 环孢菌素A 2.0-3.0 mg/(kg?d),持续静滴至移植后2周, 能口服后改为4.0-6.0 mg/(kg?d)口服,维持环孢菌素A 血 药 谷 浓 度 在 200-400 μg/L ; +1 d 输 注 甲 氨 蝶 呤 15 mg/m ;+3、+6、+11 d各输注甲氨蝶呤10 mg/m ; 从-1 d开始口服霉酚酸酯。 3例移植后输注脐血间充质 干细胞(上海脐血库)预防移植物抗宿主病。 1.4.4
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8

+

6

期间重庆医科大学附属第一医院造血干细胞移植中心。

1.3.1

异基因造血干细胞移植,其中男 10例,女13 例,年龄 14-48岁,平均27.3岁。急性淋巴细胞白血病(ALL)4例, 急性髓系白血病(AML)12例(M1 1例,M2 4例,M4 2例, M5 5例),其中14例急性白血病患者移植前处于完全缓 解, 1 例急性髓系白血病 M5 患者移植前未达到完全缓 解,1例急性髓系白血病M2患者为接受自体外周血造血 干细胞移植半年后复发者。慢性粒细胞白血病 (CML)7 例,其中 5例移植前处于慢性期, 2 例处于急变期。 15 例接受外周血造血干细胞移植, 8例同时接受骨髓及外 周血造血干细胞移植。一般资料见表1。 1.3.2 1.3.3 诊断标准 纳入标准 符合白血病的诊断标准 。 ①白血病患者; ②采用单倍体异基因
[3]

2

2

感染的预防

移植前予诺氟沙星、 复方磺胺甲恶

唑、制霉素片肠道准备。中性粒细胞绝对计数 <0.5× 10 L ,给予广谱抗生素预防感染。移植前予更昔洛韦 和移植后予膦甲酸钠预防巨细胞病毒感染,常规予丙种 球蛋白预防病毒感染。 1.4.5 其他并发症的预防 移植前予前列腺素E、低分 子肝素、 熊去氧胆酸等预防肝静脉闭塞病; 水化、 碱化、

造血干细胞移植患者;③患者与家属在充分知情同意的 情况下签字。 1.3.4 1.3.5 1.4 1.4.1 排除标准 供者情况 方法 预处理方案 方案Ⅰ:GIAC(环己亚硝脲+阿糖 ①其他恶性血液病患者; ②其他方法 单倍体供者为父母、子女或同胞(兄 治疗的患者。 弟姐妹)。

利尿及使用美司纳预防出血性膀胱炎;复方磺胺甲恶唑 预防卡氏肺孢子虫肺炎;苯妥英钠预防癫痫。外周血象 血小板< 20×10 L 时,输注机采血小板。血红蛋白 < 70 g/L时,输注悬浮红细胞。 1.5 主要观察指标 ①造血重建情况: a. 粒系重建时
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间:中性粒细胞绝对数≥0.5×10 L ,连续3 d;b.巨核 系重建时间:连续 5 d 不输血小板的情况下,血小板 ≥20×10 L ;②并发症及移植物抗宿主病发生情况(移 植物抗宿主病分度参见文献[4]) ;③复发情况;④生存 情况。 1.6 统计学分析 由第一作者应用 SPSS 21.0软件完 成患者总生存率、无病生存率等数据的统计分析,采用 Kaplan-Meier绘制总生存曲线及无病生存曲线,重建时 间的比较采用t 检验,率的比较采用χ 检验,检验水准 为α=0.05。
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-1

胞苷+白消安+环磷酰胺);方案Ⅱ:CY+TBI(环磷酰胺+ 全身照射 9.0 Gy ,全身照射分 2 d 进行 ) ;方案Ⅲ: FLAG+BU+CY( 氟达拉滨 + 阿糖胞苷 + 白消安 + 环磷酰 胺);Ⅳ:BU+CY(白消安+环磷酰胺)。药物剂量及用药 时间见表2。 1.4.2 造血干细胞移植 移植物为经粒细胞集落刺激 因子动员后采集的外周血造血干细胞或联合骨髓造血 干细胞。造血干细胞移植前4 d(-4 d)开始给予供者粒细 胞集落刺激因子5 μg/(kg?d)皮下注射行干细胞动员。干 细胞移植当天开始连续采集供者骨髓或外周血造血干 细胞,共计2 d或3 d。 干细胞移植第1天在持续硬膜外麻 醉下于髂后上棘行骨髓造血干细胞采集,如供受者主要 不合,采用细胞分离器或沉降法去除骨髓中红细胞之后 输注,次要不合者,如供者血清中凝集素滴度较高且量 大时离心去除部分血浆再加入等量保存液或生理盐水 后静脉回输给患者, 共800 mL。 于供者股静脉采集外周
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2.1

结果 Results
造血重建情况
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23例患者中,1例植入失败,移植

后疾病复发死亡。22例获粒系重建,中性粒细胞绝对数 ≥0.5×10 L 所需时间为11-33 d,中位时间16.5 d;19 例获血小板重建,血小板≥20×10 L 所需时间为 1427 d,中位时间19 d。3例血小板重建失败,血小板长期
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低下,输注大量血小板。 2.2 2.2.1 移植相关并发症 发生率见表3。 移植后100 d内,急 移植物抗宿主病发生情况

无效死亡,1例引起肾功能衰竭死亡。 2.2.2 感染 1例发生巨细胞病毒肺炎,抗病毒治疗后 缓解,1例发生重症感染,致多器官功能衰竭死亡,1例 发生严重肺部真菌感染,治疗无效,于移植后108 d死 亡,2例移植100 d后发生带状疱疹病毒感染,予以抗病 毒及对症支持治疗后缓解。 1例患者发生卡氏肺孢子虫 肺炎,给以甲泼尼龙联合复方磺胺甲恶唑治疗后缓解。 1例移植1 年后发生肺部真菌感染,治疗后无缓解。 2.2.3 其他 10例患者出现出血性膀胱炎,给予水化、 碱化、抗病毒等治疗后,病情缓解。 1例发生血栓性微 血管病变,予以甲泼尼龙治疗后无缓解。所有患者均未 发生肝静脉闭塞症。 2.3 复发及生存情况 移 植 后 100 d 内 存 活 率 为 78.3%(18/23) , 死 亡 5 例 。 100 d 至 2 年 无 病 生 存 率 60.9%(14/23) 。有 4 例复发,复发率 17.4% 。至今,无 病生存12例,其中无病生存5年及以上者4例,最早移植 者至今已有8 年。Kaplan-Meier生存分析见图1。
+ +

性移植物抗宿主病发生7例,发生率为30%(7/23)。仅发 生皮肤Ⅰ-Ⅱ度急性移植物抗宿主病4例,给予甲泼尼龙 2 mg/(kg?d)治疗后缓解;同时发生皮肤及肠道Ⅰ-Ⅱ度 急性移植物抗宿主病1例, 予以甲泼尼龙联合CD25单抗 治疗后缓解;1例+8 d发生皮肤Ⅰ度急性移植物抗宿主 病,予以甲泼尼龙治疗好转,+15 d发生肠道Ⅲ-Ⅳ度急 性移植物抗宿主病,予以甲泼尼龙联合 CD25单抗治疗 无缓解;1例移植后17 d发生肠道Ⅳ度急性移植物抗宿 主病,于+31 d发生肝脏Ⅱ度急性移植物抗宿主病,予 以甲泼尼龙联合CD25单抗治疗无效。移植100 d后,18 例可评价患者,4例发生慢性移植物抗宿主病,发生率 为22%(4/18)。2例局限性慢性移植物抗宿主病,给予甲 泼尼龙治疗后均缓解;2例广泛性慢性移植物抗宿主病, 均有急性移植物抗宿主病史,1例原发疾病复发,治疗
表 1 白血病患者 23 例一般资料 Table 1 General data of 23 patients with leukemia
病例 性别 诊断及疾病状态 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 女 女 女 女 女 女 男 男 男 女 男 男 女 男 女 男 女 男 男 男 女 女 女 ALL-CR ALL-CR ALL-CR ALL-CR AML-CR AML-CR AML-CR AML 自体移植后复发 AML-CR AML-CR AML-CR AML-CR AML-CR CML-CP CML-BP CML-BP CML-CP CML-CP CML-CP CML-CP AML-CR AML-CR AML-PR PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC BMSC&PBSC BMSC&PBSC PBSC BMSC&PBSC PBSC PBSC PBSC PBSC 移植物 粒系/巨核系 重建时间(d) 16/19 17/15 11/14 27/19/24 12/20 13/15 33/19 21/27 21/28/12/17 12/17 16/21 -/13/19 20/25 16/24 20/26 15/15 16/15 17/22 18/20 HC 无 无 TMA 无 HC 无 HC HC 无 无 HC 无 无 HC 无 无 HC 无 HC HC HC 无

并发症 移植物抗宿主病

转归

无 无 aGVHD Ⅲ-Ⅳ度 无 无 无 aGVHDⅠ度 无 无 无 无 aGVHDⅠ度 无 aGVHDⅠ-Ⅱ度,广泛性 cGVHD aGVHDⅠ度 aGVHDⅠ-Ⅱ度,广泛性 cGVHD 局限性 cGVHD 无 aGVHD Ⅳ度 无 无 局限性 cGVHD 无

存活 存活 死亡 死亡 存活 存活 1+年肺部真菌感染,死亡 存活 存活 死亡 重症感染,死亡 存活 8+个月复发,治疗中 2+年死亡 2 个月复发,死亡 4+个月复发,6+个月死亡 存活 存活 死亡 存活 存活 存活 7+个月复发,治疗中

表注:AML:急性髓系白血病;ALL:急性淋巴细胞白血病;CML:慢性髓系白血病;CR:完全缓解;PR:部分缓解;CP:慢性期;BP:急 变期;BMSC:骨髓造血干细胞;PBSC:外周血造血干细胞;HC:出血性膀胱炎;aGVHD:急性移植物抗宿主病;cGVHD:慢性移植物抗宿 主病;-:造血未重建。

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A 1.0 0.8 累积生存率 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 总生存数 删失

B 1.0 0.8 累积无病生存率 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 无病生存数 删失

图 1 Kaplan-Meier 生 存分析 Figure 1 Kaplan and Meier survival analysis 图注:图中 A 为总生存 率曲线;B 为无病生存 率曲线。

时间(月)

时间(月)

表 2 预处理用药剂量及时间 Table 2 Conditioning regimen dose and time
方案 GIAC 药物 阿糖胞苷 白消安 厂家 一心 给药时间、给药剂量及给药途径 -10至-9 d,4 g/(m2· d),静脉 -10 d,250 mg/(m · d),口服
2

表 3 移植相关并发症的发生率 Table 3 The incidence of transplant-related complications
并发症 感染致死 出血性膀胱炎 Ⅰ-Ⅱ度 Ⅲ-Ⅳ度 局限性 广泛性 例数 3 10 5 2 2 2 发生率(%) 13 43(10/23) 30(7/23) 22 9 22(4/18) 11 11

白舒非 -8至-6 d,0.8 mg/(kg· 次),6 h/次,静脉 司汀

环己亚硝脲 洛莫 环磷酰胺 CY+TBI 全身照射

急性移植物抗宿主病 7

安道生 -5至-4 d,1.8 g/(m2· d),静脉 重庆市 -5至-4 d,4.5 Gy/d 西南 医院

慢性移植物抗宿主病 4

环磷酰胺 FLAG+ 氟达拉滨 BU+CY 阿糖胞苷 白消安 环磷酰胺 BU+CY 白消安 环磷酰胺

安道生 -3至-2 d,60 mg/(kg· d),静脉 福达华 -10至-7 d,30 mg/(m2· d),静脉 赛德萨 -10至-7 d,2 g/(m2· d),静脉 白舒非 -6至-4 d,0.8 mg/(kg· 次),6 h/次,静脉 安道生 -3至-2 d,1.8 g/(m2· d),静脉 白舒非 -7至-4 d,0.8 mg/(kg· 次),6 h/次,静脉 安道生 -3至-2 d,60 mg/(kg· d),静脉

甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病。急性移 植物抗宿主病总发生率为 30%(7/23), 其中Ⅲ-Ⅳ度急性 移植物抗宿主病发生率 9%(2/23)。 可评价患者中 4 例发 生慢性移植物抗宿主病,发生率 22%(4/18),其中广泛 性慢性移植物抗宿主病发生率 11%(2/18),与文献报道 的全相合异基因移植后移植物抗宿主病发生情况无明

3

讨论 Discussion
异基因造血干细胞移植使血液系统恶性疾病的长

显差异 (P 值分别为 0.489,0.445,0.114,0.762), 与国外文献报道的差异也无显著性意义
[10-11]

[9]

。对于Ⅰ[12]

期治愈成为可能。移植疗效与预处理、植入、复发、感 染等因素有关。供者的选择是面临的首要问题之一, HLA 匹配程度对移植结局影响较大, 也是移植物抗宿主 病的主要发病因素
[5-6]

Ⅱ度急性移植物抗宿主病和局限性慢性移植物抗宿主 病,予以甲泼尼龙治疗均得到有效缓解。 Funke 等 将 CD25 用于治疗难治性急性移植物抗宿主病。23 例 患者中 1 例同时发生皮肤、肠道急性移植物抗宿主病的 患者,甲泼尼龙治疗未缓解,予以 CD25 联合甲泼尼龙 治疗后好转,CD25 使激素依耐性急性移植物抗宿主病 的治疗有了一定的希望。 2 例Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主 病患者,予以甲泼尼龙联合 CD25 治疗后无效,重度急 性移植物抗宿主病的治疗仍存在较大难度,需要进一步 研究。近年来,国内外有学者使用间充质干细胞预防移 植物抗宿主病的发生
[13-15]

。 单倍体移植由于 HLA 相差较大,
[7-8]

与同胞全相合移植比较,存在排斥率较高,造血免疫重 建较慢,移植相关死亡率高等风险 。 23 例患者中性粒细胞重建的时间为 11-33 d,中位 时间 16.5 d; 血小板重建时间为 14-27 d, 中位时间 19 d, 与全相合异基因造血干细胞移植相比无显著差异 。 1 例植入失败;1 例出现血栓性微血管病,血小板长期低 下;1 例发生重症感染,血小板未重建。单倍体移植患 者血小板重建延长,血小板输注次数增多,可发生危及 生命的出血事件,应当引起重视。 所有患者均给予抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素 A、
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[7]

。3 例采用了此方法,均成功

植入,无移植物抗宿主病发生,但病例数少,还需继续 积累病例,进一步研究证明。同时有学者应用间充质干 细胞治疗激素依耐性移植物抗宿主病
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[16-18]

,取得了一定
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疗效,值得更多的研究探索。 单倍体移植由于免疫抑制强, 细胞免疫恢复延迟, 发 生严重感染风险增加。23 例患者移植后 100 d 内重症感 染率为 9%(2/23),其中 1 例发生重症细菌感染,1 例发 生严重肺部真菌感染,治疗无效。移植 100 d 后,2 例发 生带状疱疹病毒感染,1 例发生卡氏肺孢子虫肺炎,治疗 后均缓解,1 例发生肺部严重真菌感染,治疗无效。单倍 体相合造血干细胞移植中,致死性感染的总发生率(3/23) 较全相合造血干细胞移植无明显差异(P=0.257) 。 23 例患者中,10 例患者发生出血性膀胱炎,发生 率为 43%。 早期急性出血性膀胱炎与预处理相关, 水化、 碱化、利尿、巯乙磺酸钠、阿米斯丁和还原型谷胱甘肽 能预防其发生
[19-20] [7]

达到完全缓解,移植后复发,另 1 例曾给予抗胸腺细胞 球蛋白和间充质干细胞预防移植物抗宿主病,其复发是 否与间充质干细胞削弱移植物抗肿瘤效应而致白血病 容易复发有关,该观点仍存在争议,需进一步研究加以 明确。近年来,对于高危组白血病患者在半相合移植后 早期进行供者淋巴细胞/干细胞输注 (DLI/DSI)或细胞治 疗(DC/CIK)预防复发,取得了一定疗效
[32]



23 例患者中,8 例采用骨髓造血干细胞联合外周血 造血干细胞移植。 相关研究表明, 骨髓造血干细胞移植与 外周血造血干细胞移植相比较, 患者移植物抗宿主病的发 生率、复发率、生存率等差异无显著性意义
[33]

,且外周血

造血干细胞采集对供者损伤小, 采集操作方便, 供者顾虑 较少,临床工作中越来越倾向于外周血造血干细胞移植。 亲缘单倍体异基因造血干细胞移植的总体疗效与 亲缘全相合异基因造血干细胞移植相似,国内外也已有 相关文献报道
[34-39]

。迟发性出血性膀胱炎与移植物抗宿 。近年有研究发现,出血性膀胱炎
[25-26]

主病、病毒感染(如巨细胞病毒,BK 病毒等)有关。两者 共同参与其发病
[21-24]

与造血干细胞移植供受者性别差异、单倍体造血干细胞 移植及抗胸腺细胞球蛋白的使用有密切联系 。 10 例出血性膀胱炎患者,给予水化、碱化、抗病毒以及前 列腺素 E 等治疗后均缓解。 有学者应用高压氧成功治愈 严重的出血性膀胱炎
[27]

。23 例患者总生存率和无病生存率

与之类似,但移植后 100 d 内移植相关死亡率较高,需 进一步增加样本, 设置对照, 积极控制移植相关并发症, 以减低移植相关死亡率,改善预后。对于单倍体造血干 细胞移植供者的选择,有文献报道总结了 1 210 例单倍 体移植患者的资料
[40]

。 近年随着对移植物抗宿主病治

疗方法的研究,对于与移植物抗宿主病有关的迟发性膀 胱炎,有研究者应用脐带间充质干细胞成功治疗了中、 重度出血性膀胱炎
[28]

,结果显示,年轻男性供者、父亲

和子女供者、非母系遗传抗原不合同胞供者在移植物抗 宿主病发病、移植相关死亡等方面具有一定临床优势。 有理由相信,随着国内移植技术的不断完善和创新,单 倍体移植将会取得更好的疗效。



随访至 2015 年 10 月,总生存率为 61%,无病生 存率为 52%。23 例患者移植后 100 d 内移植相关死亡 率为 22%。1 例移植后血小板植入不良发生颅内出血死 亡;1 例发生超急性移植物抗宿主病于 1 个月死亡;1 例植入失败,疾病复发于 2 个月死亡;1 例因多器官功 能衰竭于 81 d 死亡; 1 例因肠道急性移植物抗宿主病及 多器官功能衰竭于 2 个月死亡。1 例因血栓性微血管病 及严重肺部真菌感染于 108 d 死亡;1 例于移植后 4 个 月复发伴广泛性慢性移植物抗宿主病死亡;1 例肺部真 菌感染伴呼吸衰竭于 1 年死亡;1 例广泛性慢性移植物 抗宿主病、肾功能衰竭于 2 年死亡。4 例复发,复发率 为 17%, 其中 2 例移植前为慢性髓系白血病急变期, 移 植后复发,治疗无效死亡。慢性髓系白血病急变期患者 行造血干细胞移植,预后较差
[29] + + + + + +

致谢:感谢重庆医科大学附属第一医院血液内科全体
医护人员。

作者贡献:张红宾提出研究课题,由张红宾、蒋曲构
思并设计,由蒋曲、杨梨、罗洪、苗巧、邓雪梅收集并整 理资料,蒋曲分析、处理数据并最终成文。

利益冲突:所有作者共同认可文章内容不涉及相关利
益冲突。

伦理问题:根据国务院《医疗机构管理条例》规定,
患者获完全知情同意。

文章查重:文章出版前已经过 CNKI 反剽窃文献检测
系统进行 3 次查重。

,治愈率不足 10%,2
[30-31]

年生存率为 20%-30%,5 年生存率不超过 20%



文章外审:文章经国内小同行外审专家双盲外审,符
合本刊发稿宗旨。

因此,作者认为慢性髓系白血病急变期患者,移植前应 争取回到慢性期, 达到第二次慢性期(CP2)后尽早移植。 另有 2 例分别于移植后 7 个月、8 个月复发,仍在继续 治疗中,其中 1 例难治性急性髓系白血病患者移植前未
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
+ +

作者声明:第一作者对研究和撰写的论文中出现的不
端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算 机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁,
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蒋曲,等. 单倍体造血干细胞移植治疗白血病 23 例

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文章版权:文章出版前杂志已与全体作者授权人签署
了版权相关协议。

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