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道培血液肿瘤中心造血干细胞移植


造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理,清除受者体内的肿瘤或异常细胞,再将自体或异 体造血干细胞移植给受者,使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性 血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗,并获得了较好的疗效。

发展历史 造血干细胞移植主要包括骨髓移植、 外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。由于骨髓为造血器官,早 期进行的均为骨髓移植。 1958年法国肿瘤学家 Mathe 首先对放射性意外伤者进行了骨髓移 植。 1968年 Gatti 应用骨髓移植成功治疗了一例重症联合免疫缺陷患者。上世纪70年代后,随着人类白细胞抗原(HLA)的发 现、血液制品及抗生素等 支持治疗的进展,全环境保护性治疗措施以及造血生长因子的广泛应用,造血干 细胞移植技术得到了快速发展。1977年托马斯报道100例晚期白血病病人经 HLA 相合同胞的骨髓移植后, 13例奇迹般长期生存。从此全世界应用骨髓移植治疗白血病、再生障碍性贫血及其他严重血液病、急性放 射病及部分恶性肿瘤等方 面取得巨大成功,开创临床治疗白血病及恶性肿瘤的新纪元。骨髓移植技术使众 多白血病患者得到救治,长期生存率提高50%—70%。为发展此项技术做出了重 要贡献的美国医学家托马 斯因而获得了1990年度的诺贝尔医学奖。在中国,骨髓移植奠基人陆道培教授于1964年在亚洲首先成功开 展了同基因骨髓移植,又 于1981年首先在国内成功实施了异基因骨髓移植。目前异基因造血干细胞移植长 期存活率已达75%,居国际先进水平。上世纪70年代年发现脐带血富含造血 干细胞,1988年法国血液学专 家 Gluckman 首先采用 HLA 相合的脐血移植治疗了一例范可尼贫血患者, 开创了人类脐血移植的先河。 1989 年发现 G-CSF 动员造血干细胞的作用, 动员的外周血成为干细胞新供源, 1994年国际上报告第一例异基因 外周血造血干细胞移植。近20年来,不仅在造血干细胞 移植的基础理论包括造血的发生与调控、造血干细 胞的特性及移植免疫学等方面有了长足的发展,而且在临床应用的各个方面包括移植适应症的扩大、各种 并发症的 预防等也有了很大发展, 使移植的疗效不断得以提高, 并且相继建立了一些国际性协作研究机构, 如国际骨髓移植登记处(IBMTR、欧洲血液及骨髓移植协作 组、国际脐血移植登记处等,还建立了地区或 国际性骨髓库,如美国国家骨髓供者库和中国造血干细胞捐献者资料库等,对推动造血干细胞移植的深入 研究和广泛应 用起到了积极作用。迄今全世界进行骨髓移植和外周血造血干细胞移植的患者已超过10万 例,其中非血缘关系骨髓移植和造血干细胞移植已达数万例,移植患者无 病生存最长的已超过30年。在国 内,上世纪90年代初开始建立了中国造血干细胞资料库,目前已登记志愿捐献者140万人,已为2000余患者 捐献了造血干 细胞进行无关供者造血干细胞移植,随后又在北京、上海、济南、天津、广州和四川等地成 立了脐带血库,库存脐血数量超过50000份,估计全国进行脐血移植 近1000例 造血干细胞适应症 造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法,目前主要用于恶性血液疾病的治疗,也试用于非恶 性疾病和非血液系统疾病,如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。 (1) 血液系统恶性肿瘤:慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋 巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。 (2) 血液系统非恶性肿瘤:再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

(3) 其它实体瘤:乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。 (4)免疫系统疾病:重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。 由于移植存在致命性合并症,因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛接受。 疾病分类 (1)按照采集造血干细胞的来源不同分为:骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细胞移植等。 (2)按照供体与受体的关系分为:自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、异体骨髓移植/脐血 移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植,当供者是同卵双生供者时,又称同基因移植。 (3)根据供者与受者 HLA 配型相合程度, 异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植分为: HLA 全 相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。 (4)根据供者与受者的血缘关系分为:血缘相关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。 (5)根据移植前的预处理方案强度可分为: 清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植(减低预处 理剂量的造血干细胞移植)。 一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA 配型结果及供者年龄等因素综合考虑来选择造血干 细胞移植方式。目前异基因造血干细胞移植绝 大多数为配型相同的同胞间、半相合父母与子女间、不全相 合同胞间的移植,而随着全世界及我国骨髓库的增加,非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量也在不断 增加。不同移植类型各自优劣不同,自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限制,移植后不发生移植 物抗宿主病,不需要使用免疫抑制剂,严重并发症较少,费 用较低,缺点是复发率高。异基因造血干细胞 移植治疗恶性疾病,植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用,复发率低,但严重并发症多,费用相对较高。 HLA 骨髓配型与造血干细胞移植 骨髓移植成败的关键之一是人类白细胞抗原(HLA)配型问题,如果骨髓供者与患者(受者)的 HLA 不相 合,便可能会发生严重的排异反应,甚至危及患 者的生命。HLA 遗传方式是从父母各得到“一串基因”, 目前实验室常规进行检测的为 A、B、C、DRB1等基因。父亲或母的两串 HLA 基因可随机分配给每 一个 子女。所以从理论上讲,父母和子女之间均为 HLA 半相合或单倍体相合,而子女之间1/4为全相合,1/2之 间为半相合,1/4之间为不相合。目前 HLA 配型在同胞之间 HLA 全相合为首选。但由于防治排异反应的药 物和方法的不断完善,亲属之间 HLA 不全相合移植 GVHD 发生率和全相合移植已无明显差 异,亲属之间 不完全相合(半相合)也可以选择。在无关人群之间,HLA 相合的比例很低,通常数千分子一到数万分子一, 需要建立供者 HLA 资料库,在大量的 供者中去寻找。目前中华造血干细胞资料库已有140万人的 HLA 资 料可供查询,对于亲属之间不能找到合适供者的患者约有60%以上可找到合适的供者而进行 无血缘关系造 血干细胞移植。 但无血缘关系造血干细胞移植供受者之间 HLA 配型相合程度要求很高, 需要全相合或几乎 全相合的供者才能移植,否则可能会发生严 重的排异反应而致生存质量严重下降或死亡。对于脐血移植, 由于新生儿免疫发育的不成熟,脐血移植 HLA 配型相合要求较低,一般4/6相合即可移植,但需要 细胞数 较多的脐血或双份脐血同时移植. 移植术后晚期并发症 1.慢性移植物抗宿主病(cGVHD) cGVHD 通常发生在骨髓移植3个月后,甚至6-12月以后才出现,可以是 aGVHD 直接转为慢性,或从 未发生过 aGVHD 而于骨髓移植3 个月后出现 cGVHD。cGVHD 发生的根本原因仍然是供受者之间的组织 相容性抗原的不同,其诱因常是 aGVHD。cGVHD 是一种全身性器官损伤性疾 病,主要病变为受累器官 的纤维化和萎缩,常与自身免疫性疾病的表现很相似,临床表现为硬皮肤样皮肤疾病、干燥综合征(Sjǒgren 综合征)、胶原血管 病、慢性肝病以及感染等。cGVHD 在外周血干细胞移植中发生多于骨髓移植。cGVHD 根据受累部位可分为局限性 cGVHD 和广泛性 cGVHD。 局限性 cGVHD 的患者通常不需要治疗而只需密切 观察,而广泛性 cGVHD 可以使用强的松、CsA 或硫唑嘌呤等药,多种免疫抑制剂合并应用对 cGVHD 的 治疗是 有益的,如抗 CD20单抗与抗 CD25单抗合并使用对 cGVHD 的治疗效果较好。另外对 cGVHD 的治 疗时间较长,在此期间增加营养支持及预防和治疗各种 病原体的感染是很重要的。cGVHD 具有明显的抗 白血病效应,因而 cGVHD 的存在,白血病的复发机率大为减少,所以维持轻度的 cGVHD 对患者有一定

的 好处。 2.慢性阻塞性肺部疾患 多发生于移植后3-12个月。发病多与 cGVHD 有关,其他潜在的危险因素包括全身照射(TBI)、低丙种 球蛋白血症、MTX 方案预防 GVHD 及既往有细菌感染史。典型的临床表现为进行性呼吸困难和干咳。大 部分患者的胸片正常,但高分辨 CT 可显示非特异性异常。免疫抑制剂治疗有效率约 50%。对肺功能检查 异常但无症状的患者应密切监测,以便及早发现,在其可逆阶段进行治疗。 3.继发性恶性肿瘤 按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病(Posttransplant lymphoproliferative disorders, PTLD)、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病、实体瘤、黑色素瘤、脑瘤和口腔癌等。PTLD 是移植后的严 重并发症之一。根据器 官移植的类型、患者的个体特点和免疫抑制剂的应用情况,PTLD 的发病率不同。 低危移植(HLA 相合亲缘移植) PTLD 的发生率为1%—5%,高危移植(去 T 淋巴细胞移植,HLA 半相合移 植) 的发生率为10%—30%,自体骨髓移植(ABMT) 的发生率较低,仅1%? —2%。在异基因造血干细胞移 植中发生 PTLD 的危险因素包括:(1)去除 T 淋巴细胞的造血干细胞移植;(2)HLA 不完全相合 (亲属供者或 无关供者);(3)抗淋巴细胞抗体的使用;(4)原发病是免疫缺陷病。(5)移植后1年以上发生 PTLD 的高危因素是 慢性 GVHD。PTLD 绝大多数来源于 B 细胞,仅少数来源于 T 细胞。由于 EBV 感染在大多数 PTLD 的发 生中起关键作用,故目前多采用聚合酶链反应(PCR)检测外周血单个核细 胞中 EBV-DNA 负荷的方法进行 PTLD 发生的预测、早期诊断及疗效监测。临床上对于 PTLD 往往采取综合治疗。目前常用的主要治疗方 法有以下几种: (1)免疫抑制剂的减量或停药,这往往是控制 PTLD 的首要选择。(2) 抗病毒治疗,常用更 昔洛韦和阿昔洛韦,可与免疫球蛋白合用,但疗效有限。 (3) 抗 B 淋巴细胞单克隆抗体的应用,在免疫抑 制剂减量后,输注人源化抗 CD20单克隆抗体的效率为83%。(4) 特异性免疫治疗,由于 EBV 相关的 PTLD 患者体内 EBV 特异性的细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cells, CTLs) 受抑制, 故可通过输入 EBV 特异性 CTLs 来控制 EBV 感染的 B 细胞增殖。(5)还可以考虑使用化疗(方案类似于非霍奇金淋巴瘤,如 CHOP 方案、 ProMACE-CytaBOM 方案等)。其他继发肿瘤采用相应的治疗。 4.白内障 是移植后常见的眼部并发症。其与预处理中 TBI 照射使用的总剂量、照射剂量率、类固醇用 药的剂量及持续的时间、移植前疾病有关。发生的时间 TBI 为2~6 年,分次照射比一次照射发生白内障的 机会减少10%~20%,因此为减少白内障的发生,应减少晶体所受的照射剂量及采用分次照射。 5.白血病复发 是影响移植疗效的重要因素之一。移植后白血病的复发率为20%-30%,绝大多数(>95%)均为受者型复 发。发生白血病复发的原因 主要是与移植时白血病细胞的清除不彻底,即体内残留白血病细胞较多、移植 后后移植物抗白血病作用不强有关。目前可通过移植后微小残留病的检测, 进行白血病复发预测。异基因 造血干细胞移植后白血病复发可采取以下措施:停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注或 G-CSF 动员后的供 者外周血干细胞及淋巴细 胞输注、化学药物再诱导治疗、免疫调节治疗(如干扰素、IL-2等)、二次移植。 在移植后白血病复发的治疗中,对于急性白血病一般首先争取通过化疗再次诱 导缓解后进行第二次移植。 对某些病例也可不需诱导缓解,直接进行第二次移植。对一些情况较差,预计不能耐受第二次移植治疗的 患者,则只能做支持治疗和对症 治疗。对于慢性粒细胞白血病移植后复发患者的治疗,采用输注供者淋巴 细胞结合格列卫治疗, 可使部分患者达到治愈。另外,与急性白血病相同,同样可采用第二次移植治疗。 6.对生长发育的影响 对儿童用造血干细胞移植治疗白血病等恶性病,TBI 有很强的抑制免疫及杀伤恶性细胞的效果,但其 对生长发育是有影响的,因而移植前头颅应尽 量避免照射,TBI 应选择分次的 TBI,年龄过小的患者应尽 量用化疗药物进行预处理,对 cGVHD 要进行及早的防治,尽量避免大剂量肾上腺皮质激素的应用。 7.对性发育与生育的影响 青春期前作移植,无论男女均影响性发育,青春期延迟,女孩可发生原发性卵巢功能衰竭,甚至需要 周期性药物治疗。单纯用 Cy 进行移植对性发育 影响较小,TBI 对性发育及生育影响较大,而分次的 TBI 比一次性 TBI 影响小。成年男性移植后(用 TBI 和化疗预处理),90%呈无精子状态,但个别也 可以逐渐恢复

精子的产生。TBI 后血浆睾丸酮的水平多正常,对男性性功能无影响。以 TBI 为预处理的女性患者可以发 生卵巢功能衰竭, 故对女性性功能有一定影响, 个别可发生阴道狭窄。 日常护理 入住层流病室前对患者的处理 ①消毒入室物品: 衣被、药品、食具、便器、书报等均需消毒处理,以防外源性感染。 ②全面检查:特别要注意检查有无感染灶,发现感染或者带菌情况应该积极治疗,彻底清除慢性和潜在 的感染病灶。 ③入室前修剪指(趾)甲、理发。入室当天清洁灌肠。沐浴后经1∶2 000氯己定液药浴30 min,更换无菌 衣裤、鞋、帽,戴无菌口罩,然后进入100级空气层流病室,入室后不得擅自走出超净区。 ④静脉置管:移植前1 d 行锁骨下静脉置管术,备用。 全环境保护 ①入住在100级无菌层流病房(LAFR),LAFR 墙壁、台面、门窗、地面均用0.05%的消毒清洗剂擦拭,1 次/天,室内空气每周用0.8%过氧乙酸喷雾消毒一次。 ②进无菌饮食:做熟的饭菜,饮料经微波炉高火消毒后食用,餐具每次同时消毒。水果经1∶2 000氯 己定液浸泡消毒30 min 后去皮食用。口服药片经紫外线正反照射各30 min 后供病人服用。 ③肠道消毒:每天口服不吸收抗生素如小檗碱等。 ④皮肤消毒:每天清洁皮肤表面1次。1%氯霉素、0.5%利福平眼药水交替滴眼,每天2次。75%乙醇棉 签擦外耳道每天3次。便后清洗或坐浴,75%酒精喷手清洁。 日常饮食 饭菜要新鲜,水果、蔬菜要洗净,避免食用富含油脂的食物。预处理前, 应进食高蛋白、高维生素的 饮食,如猪肉、牛肉、鱼肉、排骨、新鲜蔬菜、水果等。预处理及移植后早期,应进食清淡、少渣、易消 化和少刺激性的食物,应避免油 腻、粗糙、带刺、辛辣的食物,以免损伤口腔和消化道粘膜。发生口腔溃 疡时饮食要以半流食、流食为主,如牛奶、菜粥、豆浆、面条等。移植中后期,逐渐增加进 食量,增加高 蛋白、高维生素、营养丰富食物的摄入,如鸡蛋、牛肉、羊肉、芹菜等,但不能吃不易消化吸收的食物, 如烤鸭等油炸、烧烤的食物,多吃水果、蔬 菜,仍需严格注意饮食卫生。



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