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造血干细胞移植


造血干细胞移植
造血干细胞具有长久稳定重建遭致死性放/化疗损害的动物或人类造血和免疫系统的能力。 将造血干病 人(受者),即在放/化疗后办理注造血干细胞以重建受者造血和免疫系统来治疗疾病的方法,称为造血干 细胞移植。1957 年 Thomas 等最先彩骨髓中的干细胞进行移植(骨髓移植)、治疗血液疾病。几十年来, 骨髓移植一直是造血干细胞移植的的主要方式。近十年,人们发现细胞因子能将骨髓 中的干细胞动员至 外周备、 利用血细胞分离机同样能获得足够量的造血干行移植 (外周血干细胞移植) 。 而自 1988 年 GlucKmen 首次采用脐血移植治疗 Fanconi 贫血获得成功以来,脐血移植近年来倍受重视。 千余年来,国内造血干细胞移植事业获得蓬勃发展。自 1964 年陆道培成功完成国内首例同基因骨髓 移植以后,他又于 1981 年成功地进行国内首例异基因,骨髓移植。1996 年北医大人民医院地进行了首例 异基因外周血干细胞移植;1998 年又在国内成功开展了非血缘关系骨髓移植。此外,脐血移植在北京、河 南、广州等地均成功地开展起来。我国无论在移植病例数还是在移植方式等方面均有较大发展。 一、异体造血干细胞移植适应症及相关技术 造血干细胞移植的适应症及疗效 (一)肿瘤性疾病 1.急性白血病:80 年代以后基因骨髓移植受者 70%以上为白血病患者,急性白血病 患者占 30%-50%异基因造血干细胞移植虽带来一定的手术相关死亡,但由于移植后白血病复发率低, 患者总的无病生存率仍高于化疗。据 Fred Hutchinson 研究所与国际骨髓移植登记组大宗病例资料分析,第 一次完全缓解期(CR1)的 AML 骨髓移植后 3 年无病生存(DFS)率为 50%左右,而单纯化疗者 3 年 DFS 仅为 18%-27%。因此大多数学者认为异基因骨髓移植为急性白血病的首迁治疗。近年来,由于砷剂治疗生 早幼粒细胞白血病(APL)的成功,国内北京医冬大学的资料显示砷剂治疗 APL 疗效优于异基因和自体造 血干细胞移植 因而主张造血干细胞移植不作为首选方法。异基因造血干细胞移植的疗效受多种因素的影响,主要包 括:a.移植时机的选择 Barrett 分析 ALL CR 异基因骨髓移植后 5 年复发率为 29± 9%,DFS 为 42± 9%;第二 次完全缓解(CR2)骨髓移植 5 年复发率为 52± 8%;DSF 为 26± 6%;因此,对除低危型儿童 ALL 以外的 各类急性白血病,异体造血干细胞移植最好用于 CR1 或复发早期。低危型儿童 ALL 单独用化疗中治愈率 高, 造血干细胞移植可作为二线治疗手段; b.疾病本身的性质: ALL 骨髓移植后疗效稍差于 AML, 而 AML 各亚型移植后疗效无明显差异。C.GVHD 发生与否及严重程度:一方面 GVHD 有抗白血病作用,降低白血 病复发率; 另一方面 GVHD 导致一定的移植相关死亡.d.患者及一般情况:年龄越大,骨髓移植后各种并发 症尤其是 GVHD 可能性大,DFS 降低.。 2.慢性髓细胞白血病(CML):异体造血干细胞移植有可能将 CML 治愈,实际上亦是目前能根治 CML 的唯一方法。移植时机以慢性期疗效最佳,DFS 可达 50%-90%,而于加速期或急变期进行移植者 DFS 仅 10%-30%即使同是慢性期,诊断成立后1年内移植的疗效又优于1年后移植的疗效。此外,有些学者认为 移植前接受羟基治疗者术后的 DFS 优于移植接受利兰治疗者, 移植前长期就用干扰素对移植资产有不良影 响。 3.恶性淋巴瘤:异基因造血干细胞移植不否为淋巴瘤之治疗首先迄今尚有争议。异基因 造血干细胞移植虽降低了淋巴瘤术后复发率,但移植相关死亡率较高,因而总的 dfs 与自体造血干细 胞移植无明显差别,因此许多学者倾向于对化疗敏感的淋巴瘤患者缓解期自体 干细胞移植作为首选治疗,而基因造血干细胞移植用于难治性或复发病例以及某些具高危复发倾向的 淋巴;瘤如淋巴原细胞性淋巴瘤、儿童 Burkitts 淋巴瘤。

4、骨髓增生异常综合征(MDS):异基因造血干细胞移植有可能将 MDS 治愈,主要用于预期生存时 间短,骨髓幼稚细胞比例高或有归档杂色体异常的病例,如 MDS-RAEB, MDS-RAEBT.。外周血干细胞移 植由于具有造血恢复快,抗白血病作用强等特点,可能比骰髓移植更适合此类病人。 5.多发性骨髓瘤瘤(MM):据文献最大宗病例报告难治性或复发 MM 移植后 CR 率可达 43%,这 些的 4 年 DFS 达 50%。患者在缓解期接受异基因骨髓移植的 3 年 DFS 可达 69%;移植不能 MM 使所臻的 骨质损害恢复正常。 6.慢性淋巴细胞白血病(CLL):骨髓移植能使 50%以上患者进入 CR 期,但无遗传学证据表明 CLL 克 隆消失。 (二)非肿瘤性疾病 重症再生障碍性贫血(SAA):非肿瘤性疾病中,SAA 为行异基因骨髓移植最多的病种,DFS 能达7 0%以上。对于年轻尤其是 30 岁以下的 SAA 患者,体骨髓移植无疑为最佳治疗选择。治疗效果与以下因 素有关:① 年龄小,效果好;② 移植前接受办理血少,移植后 DFS 高;③ 采用环孢霉素预防 GVHD 者 DFS 优于单用氨甲喋呤者;④ 单用环磷酰胺作预处理的疗效优于含放疗的预处理。 免疫缺陷病:先天免疫缺陷病如重症联合免疫缺陷病,Wiskott-Aldrich 综合症及 Chediak-Higashi 综合 征等均可通过异基因移植而获治愈。 据欧洲骨髓移植登记组资料、 HLA 完全相同的异基因骨髓移植成功率 高达 75%-90%。去 T 细胞骨髓移植的成功大大拓宽了患者手术的可能性。 海洋性贫血及镰形细胞贫血:文献报告最大一级海洋性贫血病例(222 例),采用环磷酰胺(CY)加利兰 (BU)预处理继以 HLA 相合的异基因骨髓移植,DFS 达 75%,以无肝大及门脉纤维化形成患者的疗效最佳。 其他:如骨硬化病和某些代谢产物蓄积病,亦可通过骨髓移植阻止病情发展,减轻症状和改善全身一 般健康。 二、 造血干细胞来源及移植时机的选择 近十年来造血干细胞移植的重要进展之一是造血干细胞来源的多元化。对异体造血干细胞移植,干细 胞有以下四种来源:同基因;同胞或家庭成员;非血源关系自愿供者及脐带血。除脐血外,造血干细胞可 取自骨髓或外周血。对于每个个体,何种来源的干细胞最佳,迄今仍为异体干细胞移植最难的决定之一。 选择原则为:1)来源的可能性;2)疾病的种类。 同基因移植:不到1%的病人可找到同基因供者。由于同基因供者与受者遗传基因完全一致,不存在 免疫屏障,故移植的安全性高、移植后生活质量高,所以,任何时候,只要有同基因供者来源和适应症, 同基因移植方式为首选。 异基因移植: 异基因移植的最佳供者是 HLA 基因型相合的同胞。 同胞 HLA 基因相同可通过三个 HLA 抗原-HLA-A、B、DR 的检测得以证实。HLA 不相合型供者(父母、同胞、子女)移植的 GVHD 发生率、 排斥率等均极高,移植相关死亡率高,不能常规作为合适的供者;;但对于肿瘤性疾病,若 HLA 单倍型 相合的供受者在基因型不同的 HLA 单位倍体 HLA-A、B、DR 中有2-3个点表型相同,则总体生存率与 HLA 基因型完全相同的移植疗效相当,可作为供者。 非血源关系自愿供者:对无 HLA 相合同胞或家庭成员的病人,HLA 相合的非血源关系志愿供髓者是 造血干细胞移植的选择。美国的国立骨髓库登记在册的志愿损髓者已达 250 万人;华人最大的骨髓库在台 湾。已有23万人登记。此外,香港及国内均有规模较小的骨髓库。CML 仍是目前行 UBMT 最多的病种。 脐血是造血干细胞来源的另一个选择。目前美国纽约脐带血中心为最大的脐血库,已储备脐血700 0多份;日本的脐血库也达2000多份。国内也正积极建脐血库,最大的库为北京医科大学血液病研究 所建立的脐血库。 目前储备已超过2000份。 首例脐血移植于1988年 Gluckman 在一例 Fanconi 病例 上获成功,此后应用同胞或非血源关系脐血移植逐年增多。主要病例集中于儿童。同骨髓移植相比,脐血

移植 GVHD 发生率较低, 但造血恢复较慢。 据欧洲脐血移植中心对102例同胞间患者脐血移植的资料表 明:II 度以上急性 GVHD 发生率为24± 4%,HLA 相合程度是影响 GVHD 发生率的主要因素;HLA 相俣 急性 GVHD 为9%,而 HLA 不合 GVHD 发生率为50%;对非血缘脐血移植, Robinstein 分析了39 9例病例,II-IV 急性 GVHD 发生率为44%,但 Robinstein 认为严重 GVHD 发生率与 HLA 位点不相合 数目无明显关系, 而与年龄≥12和∠ 12岁) 以及实施移植的中心 (美国以及美国以外的国家) 明显相关。 成人脐血移植的病例数目较少。脐血移植的长期疗效尚待进一步观察。 与传统的血清学方法相比,分子生物学方法的 HLA 分析能够直接检测 HLA 基因分子,能避免血清学 方法的 HLA"空白",也能区分血清学方法无法区别的亚型。而 HLA 亚型的不合同样会影响移植疗效。这 些方法可作为兄弟姊妹造血干细胞移植配型的重要补充,对无关供者 HLA 配型尤有重要意义。 另一个必须回答的问题是:是否有必要进行全外去除 T 细胞?去 T 细胞的好处是可降低 GVHD 发生率, 但复发率上升,植活及免疫重建延迟,CMV 感染发生率上升.因此对于民基因造血干细胞移植是否需要 T 去 仍未能很好的确定。但以下几点比较肯定:CML 去 T 细胞后易复发,不宜进行去 T 细胞;难治性白血病 或 MDS 病人不宜进行去 T 细胞的干细胞移植。相反 对一些只有去 T 细胞后方有可能耐受的病人如 HLA 多位点不合,非肿瘤性疾病病人若能获足够的干细胞数量以保证植活,可考虑体外去除 T 细胞。 现在免疫学已证实介导移植相关免疫的是位于第6号染色体短臂上的 " 主要组织相容性基因组 " (MHC),在人类亦称"人类白细胞抗原系统"(HLA)、HLAI、 II 类抗原与移植免疫关系最密切。人类 MHC 由二条单倍体组成,其等位基因通常是以完整的单倍体遗传而非个体等位基因遗传,即链锁遗传,因此, 新兄弟姊妹间 HLA 完全一致的可能性约25%。HLAI 类抗原包括 HLA-A、B、C 位点,II 类抗原包括 HLA-DR、DP、DQ 位点。HLA 相同的亲兄弟姊妹供者,约30%白血病患者可找到 HLA 完全相合的同 胞供者。当 HLA 相合的兄弟姊妹供者不存在时,尚可通过以下二途径寻找供者。 血缘无关供者:能寻找到 HLA 相结合的血缘无关供者与以下几点有关:(1)志愿供髓库的大小、 志愿库越大,可能性越大; (2) 受者 HLA 单倍体表型;例如一个约10万人的志愿者库,人群常见 HLA 单倍体表型受者找到合适供者的可能性为90%;而人群少见表型受者找到合适供者的可能性不到1 0%;(3)患者的原发病临床情况:慢性患者有 CML 患者一般情况好,有充分的时间找到血缘无关供 者,因而找到血缘无关供者的机会高于急性白血病及 SAA 患者。 位点部分相合的亲属供者:约10%的患者查找到 HLA 一位点不合的亲属供者。HLA 一位点不合的 亲属造血干细胞移植后,GVHD 和排斥率有所上升,但总的 DFS 与 HLA 相合的兄弟姊妹造血干细胞移植 显著差异。HLA 二位点以上不合亲属供者血干细胞移植后的 GVHD 和排斥率明显上升,总的 DFS 明显下 降,不谊作为常规造血干细胞移植方法进行。 三、造血干细胞移植的预处理 造血干细胞移植前, 患者接受一个疗程的超大剂量化疗、 有时再加上大剂量放疗, 这种治疗称预处理。 预处理目的有三:(1)清除体内残存的恶性或骨髓中的异常细胞群;(2)抑制或摧毁体内免疫系统, 使输入的骨髓不易排斥;(3)为骨髓干细胞杆入形成必要的"空间"。 根据预处理方案是否含放疗,可将预处理方案分为二类。 (一)含放疗的预处理方案 迄今为止,异体造血干细胞移植应用最多的预处理方案为含全身放疗(TBI)的经典方案,其组成见表2 表2 造血干细胞移植经典预处理方案之一 (二)不含 TBI 的预处理方案 由于方案组成中不含 TBI 的副作用如继发肿瘤发生率高、 白内障、 性功能障碍、 儿童生长发育迟缓等, 且免去了 TBI 所需的专门设备,此类预处理方案适合于儿童或已接受过中枢神经或纵隔放射治疗者。

异休造血干细胞移植中最经典亦是应用最广泛的不含 TBI 预处理方案为 BU+CY 方案,其组成见下表 3

表3 造血干细胞移植前预处理经典方案之二 _____________________________________ BU-CY BU CY 1mg/(kg.Q6h)X4d 移植前(9 至 6 日共 4 日)口服

500mg/Kg.Q6h)X4g/d (5 至 2 日)静滴

___________________________________________________________________________ BU+CY 方案可使急性白血病骨髓移植后复发率降低,但 VOD 发病率上升, TvschKa.P.J 等将方案中的 CY 自 4 日减为 2 日,称 BU+CY2 方案,结果患者耐受性与恢复皆改善,而疗效不比原方案差,医科大学血液 病研究所将 BU+CY2 方案进行改良,将 BU 自 4 天减为 3 天,同时加用 Ara-C、CCUN、HU,用于白血病患 者造血干细胞的治疗,其疗效与含 TBI 的方案相似。 骨髓的采集、处理 骨髓的采集 部位及采集方法:采集部位为二侧髂前、髂后、必要时加胸骨、采集到骨髓中有核细胞数一般不应低 于 1.0x108/kg 或 3.0 X 108/kg。若骨髓需行体外处理,则采集量应增加。采集的骨髓里有一些骨髓小颗粒, 需经过滤将其去除。去除方法有多种,如:Thomas 法。北京医科大学道培等推荐使用的针头过滤法,方 法简单,且处理过程为半密闭,骨髓不易被污染。 为确保髓者安全, 供者须在术前行"自体循环采血"供手术时回输供者。 术中应严密检测供者生命体征, 并充分补液。,可将乳酸盐、林格氏液等量交替使用,办理液量为骨髓量的 2.5-3 倍。 麻醉:国外以全麻为主, 国内多选择硬膜外, 供者可在清醒状态下接受手术, 易于观察, 手术较为安全。 并发症:总体来讲,采集骨髓手术非常安全的,术后短期内局部疼痛常见,少数供者有一过性低热, 对供者无任何长期影响。 ABO 血型不合的骨髓处理 ABO 血型不合可分三种情况:(1)ABO 血型不合:即供者含受者不具有的 ABO 血型抗原如 A 型 和 B 型供者给 O 型受者提供骨髓;(2)ABO 小不合:即供者含受者不具有的 ABO 血型抗体,如 O 型 供者给 A 型或 B 型受者提供骨髓;(3)供者和受者既有 ABO 血型,又有 ABO 血型小不合存在、如 A 型供者 B 型受者或 B 型供者 A 型受者。当供者和受者之间 ABO 血型大不合时,处理原则是体外去除供者 是骨髓中的红细胞,具体方法有多种:如:羟乙基淀粉去除法,血细胞他离机分离法。当供受者之产同为 血型小不血型小不合时,若供者体内抗体滴度大于256,则需对供者骨髓体外去除血浆药品非抗体滴度 ≤256,则可不做处理。 外周血干细胞的采集及处理 正常情况下,外周血含造血干细胞比例较低,因此,为采集到足够量的造血干细胞,需应用细胞因子 将骨髓中的造血干祖细胞动员至外周血中,常用的细胞因子为 rhH-CSF,剂量为 3-10ug/kg/天;一般在细 胞因子应用后第五天,外周血造血干祖细胞水平达高峰。采集时机谊在第4-7天之内完成,其他细胞因 子如 GM-CSF、 IL-3 及干细胞因子也可单独或与 G-CSF 联合应用动员干细胞。 采集量一般以有核细胞计数。 为骨髓采集量的2-3倍,则6-8x103/Kg。外周血干细胞采集需用血细胞分离机进行,合并症较少, 可见采集后暂性白细胞低下,血小板低于正常,一般一周内 可恢复正常。当血小板低于 50X109/L 时,不 适合进行干细胞采集。由于出的产物中红细胞含量一般较低,ABO 血型不合的病人常无须进行特殊处理。 移植仅是许多种疾病的治疗手段之一。因此,很多时候我们面临的选择是:是否需要选择干细胞移植

这种治疗手段,是选择异体造血干细胞移植还是自体造血干细胞移植。例如对于 CML 病人,异体造血干 细胞移植是目前根治本病的唯一方法;而对于高度恶性淋巴瘤,自体与异体干细胞均可作为干细胞移植来 源,决定选择何种方式移植以及是否需立即进行移植则是一个有争议的问题。因此需要根据的年龄、危险 因素、肿瘤的治疗过程等多种因素进行个体评估、方能做出选择。还有,即使确定了选用移植以及移植方 式,何时进行移植最佳也是一个争议颇多的问题。对于 CML 病人,HLA 相合同胞异基因移植若在诊断后 的一年后进行的移植,因此对于年轻病人,推迟移植时间会降低成功率,增加治疗费用您是一若无 CML 相合同胞供者,非血缘关系移植的利弊要通盘考虑。对于年轻病人或干扰素治疗无效的病人,应尽早进行 非血缘关系移植;对于年龄较大的病人(有人主为40岁以上)由于非血缘关系移植相关死亡率及合并症 均较高,因此必须慎重,有学者认为只有进入加速期方可考虑 UBMT。对于急性白血病化疗次数越少,移 植相关合并症越少,但化疗次数太少,移植后复发率可能较高。因此对于异基因造血干细胞移植,且 CR 后2-3巩固化疗后进行;MDS 应尽早进行 HLA 相合异体造血干细胞移植治疗。 下一面临的选择为干细胞取自骨髓抑或外周血。1989年自 Sweenberg 首先成功完成首例异基因外 周血干细胞移植以来,由于外周血干细胞具有取于细胞简单方便,病人易于接受,造血恢复快等优势,近 年应用病例有上升趋势。但由于外周血本身的一些问题,如 CMV 疾病发生率升高,至少在现阶段不宜完全 取代骨髓移植(二者的优缺点见表 1).依作者的意见,对于常规条件病例仍应首选骨髓移植,而对于有复发高 危因素的病人 PBSCT 可作为首选。



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